CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）细胞疗法是效果非常好的癌症治疗方法之一，但其副作用所引发的可导致脑神经损伤的ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）一直是个难题。由九州大学研究生院医学研究院临床检查医学领域的国崎祐哉教授、九州大学医院检查部野见山伦子博士、濑户山大树助教及血液肿瘤心血管内科加藤光次副教授等组成的研究团队，成功开发出了通过治疗前的脑脊液蛋白质检测预测ICANS发病风险的生物标志物。国崎教授表示，“通过利用临床检查部的质谱分析平台，捕捉到了微量蛋白质组合的变化。未来我们还将推动常规生化检测方法及简易检测试剂盒的应用。基于补体靶向药物对ICANS的潜在防治效果，我们已启动与开发预防药物、治疗药物有关联的计划”。相关研究成果已发表在《Leukemia》期刊上。
国崎祐哉教授（供图：科学新闻社）
图1：通过分析在实施CAR-T细胞治疗前采集的脑脊液样本，预测输注CAR-T后神经毒性副作用（ICANS）的发生风险
CAR-T细胞疗法是一种通过使患者自身T细胞表达肿瘤特异性抗体后回输体内杀伤癌细胞的免疫疗法，在B细胞非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤中展现出了显著疗效。在日本，用于B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等5种类型的癌症已纳入医保支付，日本国内，包括北海道·东北地区3家、关东地区17家、近畿地区11家、中部地区8家、中国·四国地区5家以及九州·冲绳地区4家地区的医院能够实施CAR-T细胞疗法。截至2023年3月，九州大学医院CAR-T实施病例累计达112例。
CAR-T细胞疗法因获得了既往疗法难以达到的高奏效率和完全缓解率，已成为肿瘤治疗的重要突破之一，但该疗法也面临细胞因子释放综合征（CRS）和ICANS等副作用的挑战。尤其是ICANS，它是一种中枢神经系统的神经毒性，通常在治疗后几天到1周内发病，在某些情况下会出现严重症状，如谵妄、焦虑、头晕、意识障碍、认知功能障碍、痉挛发作、失语症和缄默症等。症状的严重程度因人而异，并且有一些后遗症的报告。尽管预测和早期反应是提高治疗安全性的关键，但由于其发病机制尚未完全阐明且难以控制，因此一直难以预测。
研究团队针对29例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，使用CAR-T治疗前采集的脑脊液残余样本开展了研究。“为精准识别生物标志物，必须控制变量干扰，所以我们选择了无中枢神经系统病变的均质化患者群体”（国崎）。并采用九州大学医院检查部超灵敏质谱平台进行了全面的蛋白质分析，来寻找有前景的蛋白质生物标志物。
对患者脑脊液中检测到的蛋白质进行筛选，以寻找能够明确区分ICANS发病组与非发病组的蛋白质，结果发现，在脑脊液包含的约1300种蛋白质中，运用机器学习算法，C1RL/FUCA2蛋白比值、F12/FUCA2蛋白比值可作为生物标志物。在ROC曲线分析中，预测准确率高达AUC0.95。在对另外10个病例的分析确认中也得到了类似的结果。
补体靶向药物成为ICANS治疗药物候选
国崎教授表示，“从生物学通路角度分析，我们认为此次发现的生物标志物可能代表了炎症前的情况。参与免疫反应的蛋白质的补体靶向药物是预防和治疗ICANS的潜在候选药物，所以目前我们正在进行相关研究”。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Leukemia
论文：Cerebrospinal Fluid Proteomics Exerts Predictive Potential for ICANS in CAR-T Therapy
DOI：10.1038/s41375-025-02541-6
