盐田 伦史（熊本大学 发育医学研究所 教授）
|发现G4是α-突触核蛋白聚集的脚手架，有望用于新药开发
大脑内突触核蛋白的蛋白质过度蓄积所引发的神经退行性疾病，被统称为突触核蛋白病。例如，伴随手足震颤、动作迟缓症状的帕金森病便是其中广为人知的一种。α-突触核蛋白※1的聚集被认为是帕金森病的病因之一，但聚集发生的机制一直不清楚。
本研究揭示RNA高级结构※2——鸟嘌呤四链体（以下简称G4，图1）的积聚体可作为脚手架，促进α-突触核蛋白聚集。帕金森病患者的脑内，绝大多数α-突触核蛋白聚集体中都有G4共存；在突触核蛋白病模型小鼠脑内抑制G4积聚后，可大幅抑制α-突触核蛋白聚集及后续运动功能减退的进展。
※1 α-突触核蛋白：大量存在于神经末梢的小分子蛋白质。一旦聚集，会引发神经细胞损伤。
※2 RNA高级结构：RNA经折叠形成的立体结构。其功能随结构变化而改变。
图1 鸟嘌呤四链体（G4）的结构
这些结果表明，G4积聚体是α-突触核蛋白聚集的起始点，通过抑制G4积聚可抑制病理进程。此外已有研究指出，G4积聚还参与了有别于帕金森病的遗传性神经退行性病变。
|α-突触核蛋白为何会发生聚集
随着老龄化不断加剧，神经退行性疾病患者数量逐年增多，已成为社会问题之一。帕金森病、路易体痴呆等被称为突触核蛋白病的神经退行性疾病，均由α-突触核蛋白在细胞内聚集引发。然而，通常不会聚集的α-突触核蛋白究竟通过何种机制发生聚集，此前一直未能探明。若能阐明该机制并阻止α-突触核蛋白聚集，就有可能降低神经退行性疾病的发病风险。
|G4引发α-突触核蛋白聚集
研究团队发现α-突触核蛋白会与属于RNA高级结构的G4发生强结合，并明确了G4可作为α-突触核蛋白聚集体的脚手架发挥作用。此外，对帕金森病患者的脑组织进行病理学分析后发现，α-突触核蛋白聚集体中，约90%存在G4积聚。为探究G4是否可成为α-突触核蛋白聚集的诱因，研究团队制备了突触核蛋白病模型小鼠，并人为提高了其脑内的G4水平。结果显示，细胞内的α-突触核蛋白在G4上形成聚集体，诱发了神经退行性变与运动障碍。另一方面，对模型小鼠经口给予具有G4积聚抑制作用的5-氨基乙酰丙酸后，α-突触核蛋白聚集减少，进行性运动功能减退也得到抑制。
这些结果表明，G4积聚至少是引发α-突触核蛋白聚集的原因之一。此外，G4积聚由细胞应激导致的细胞内钙浓度升高所诱发的。也就是说，从本研究成果可明确，α-突触核蛋白通过如下机制发生聚集（图2）。
图2 G4积聚引发α-突触核蛋白聚集的机制
|向神经退行性疾病的药物研发迈进
本研究表明，RNA高级结构——G4的积聚会诱发α-突触核蛋白聚集。抑制G4的过量积聚，即可防止α-突触核蛋白聚集与运动功能减退。研究团队此前曾报告，与阿尔茨海默病相关的tau蛋白也会在G4作用下发生聚集。基于这些知识，G4积聚并非仅局限于特定疾病的现象，很有可能共同参与了多种神经退行性疾病的病理进程。
若能开发出抑制G4积聚的药物，则对于包括突触核蛋白病在内的所有神经退行性疾病，均有可能在症状显现前的阶段抑制病理进程。
原文：JST 事业成果 生命科学领域
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Cell
论文：RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation
DOI：10.1016/j.cell.2024.09.037
