此前已知生物体内具有体内时间可调控免疫细胞，但其详细机制尚不明确。九州大学研究生院药学研究院的鹤田朗人讲师、松永直哉教授、小柳悟教授、大户茂弘特命教授等人组成的研究团队发现，承担生物钟核心功能的BMAL1蛋白可与存在于过氧化物酶体中的脂肪酸分解酶MFP2相结合，将MFP2转运入细胞核内，由此生成乙酰CoA，并通过活化转录因子NF-κB，诱导巨噬细胞向促炎性（M1型）转化。有关研究成果已发表在期刊《Cell Reports》上。
图1 研究发现，生物钟蛋白BMAL1将过氧化物酶体酶MFP2转运至细胞核内，核内生成的乙酰CoA通过NF-κB活化促进巨噬细胞炎症。（供图：九州大学， Created in BioRender. Tsuruta, A. (2026)）
时钟基因对炎症的影响早已为人所知，例如，风湿病会出现晨僵症状。为此，甾体类、非甾体抗炎药（NSAIDs）等多种抗炎药物相继得到研发，但仍有多种疾病的炎症无法得到抑制，亟需开发基于新作用机制的抗炎药物。
为解析炎症应答与昼夜节律机制之间的关联、揭示新的炎症调控机制，研究团队重点聚焦巨噬细胞，自约10年前起便持续开展了研究工作。
首先，研究团队持续13周向对照组小鼠与巨噬细胞选择性BMAL1敲除小鼠给予含二乙基亚硝胺（DEN）的饮水，结果发现，炎症标志物与肝癌标志物在敲除小鼠中均受到抑制。换言之，研究发现巨噬细胞的BMAL1可促进炎症，促进肝癌发病。
为阐明这一机制，研究团队通过质谱法分析了与BMAL1结合的核内蛋白，发现过氧化物酶体（细胞器的一种）中的β氧化酶MFP2可与BMAL1结合并被转运至核内。MFP2是在过氧化物酶体中分解极长链脂肪酸，并生成参与蛋白质功能调控与能量生成的乙酰CoA的酶。
测定MFP2缺陷巨噬细胞株的核内乙酰CoA含量后发现，其水平较正常细胞显著减少。已知炎症转录因子NF-κB的组成蛋白p65，可通过以乙酰CoA为底物的乙酰化修饰提升活性。MFP2缺陷巨噬细胞中，NF-κB的功能确实出现了下降。
这一结果揭示，此前一直被认为仅在过氧化物酶体中发挥功能的MFP2由BMAL1转运入核的这一机制，可促进巨噬细胞的炎症反应，加速慢性肝炎向肝癌进展。此外研究还发现，核内MFP2含量表现出BMAL1依赖性的昼夜节律；在小鼠肝脏中，核内BMAL1较多的时段，核内MFP2也有所增加。
鹤田讲师表示：“我们希望通过利用该机制的时间依赖性，结合考虑适宜给药时机的时间药物疗法（chronotherapy），持续推动针对炎症性疾病与癌症的新治疗策略开发。此外，我们已鉴定出可抑制核内MFP2功能的物质，后续将在人类巨噬细胞与患者组织中推进验证，助力治疗药物研发。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Cell Reports
论文：The circadian clock component BMAL1 enhances inflammatory response of macrophages by nuclear translocation of peroxisomal β-oxidation enzyme MFP2
DOI：10.1016/j.celrep.2026.117480
