小川 亚希子（日本东北大学 研究生院药学研究科 副教授）
|查明毒性修饰核苷的无毒化机制
按照基因信息合成蛋白质的RNA，经多种化学修饰后存在于体内，针对其功能与机制的研究正在推进之中。此前虽然已知RNA被分解后会产生修饰核苷※1，但修饰核苷的功能与代谢过程一直不清楚。
本次研究发现，3种修饰核苷对细胞具有毒性，可通过两种酶的分步处理最终实现无毒化。此外，研究还阐明，若这种代谢机能丧失，会引发糖与脂质代谢的异常，并导致细胞器功能丧失。这种代谢途径在许多物种中均普遍存在，在哺乳类体内可能与糖、脂质的代谢存在深度关联。
※1 核苷：核苷是构成RNA的原料之一，是糖与碱基结合形成的化合物，可发生甲基化、乙酰化等化学修饰。
|修饰核苷的功能尚未充分阐明
目前已知RNA存在超过150种化学修饰。RNA修饰参与RNA的功能与稳定性，但RNA经分解与代谢后残留的修饰核苷的功能尚未得到充分阐明。研究团队在此前的研究中确立了从血清与尿液中检测修饰核苷的方法，揭示了生物体内存在种类多样的修饰核苷；由于部分修饰核苷具有诱导免疫应答的功能，所以可以认为修饰核苷并非单纯的最终代谢产物。但目前，绝大多数修饰核苷的功能都不明确。
|查明毒性修饰核苷及其代谢途径
让3种修饰核苷无毒化
研究团队首先将多种修饰核苷施用于人类培养细胞，对比其对细胞增殖与存活的影响。结果显示，仅有m⁶A（N6-甲基腺苷）、m⁶,⁶A（N6,N6-二甲基腺苷）与i⁶A（N6-异戊烯基腺苷）3种修饰核苷，无论细胞培养条件与细胞类型如何，均表现出毒性。
随后研究团队检测了修饰核苷在培养基中的稳定性。结果显示，绝大多数修饰核苷可在培养基中稳定存在，而唯独上述3种修饰核苷会在短时间内消失。研究团队据此认为，细胞内存在分解m⁶A、m⁶,⁶A与i⁶A的代谢途径。
聚焦代谢途径进一步分析途径后查明，第一阶段由腺苷激酶（ADK）使3种核苷发生磷酸化，并使其转化为m⁶AMP、m⁶,⁶AMP与i⁶6AMP。第二阶段由adenosine deaminase-like（ADAL）通过脱氨基化※2将上述产物转化为肌苷单磷酸（IMP），随后通过已知的嘌呤代谢途径处理（图1）。
※2 脱氨基化：从分子中脱去氨基的化学反应，是调控基因功能的机制之一。
图1 代谢流程
无论在哪种代谢途径，腺苷（核苷）均被分解为IMP。
ADAL缺失会引发糖与脂质代谢异常
此前已有研究报道过ADK的功能，但ADAL相关的不明之处仍有很多。为此，研究团队制备了不携带ADAL的小鼠模型，结果发现小鼠出现无法维持正常血糖值的糖代谢异常。研究认为，该现象是由处于代谢中间阶段的m⁶AMP、m⁶,⁶AMP与i⁶6AMP蓄积，导致感知机体能量状态的AMP-activated protein kinase（AMPK）※3功能下降引起（图2右）。
此外，在不携带ADK的小鼠肝脏中，参与脂质代谢的基因表达大幅下调。对细胞内参与脂质代谢的细胞器之一——溶酶体进行分析后发现，具有毒性的m⁶A、m⁶,⁶A与i⁶A引发了溶酶体功能异常（图2左）。进一步施用可稳定溶酶体的化合物后发现，细胞死亡受到抑制，由此证实细胞死亡的原因是细胞器损伤。
研究中小川亚希子副教授发现了作为RNA修饰代谢产物存在于生物体内的修饰核苷中存在具有毒性的类型，并实证了相应的解毒途径。魏范研教授则是RNA修饰与疾病关联研究领域的开拓者，基于其研究成果，研究团队报告了修饰核苷代谢相关的新机制。
※3 AMP-activated protein kinase（AMPK）：能量不足时会自动被激活，可抑制能量消耗、或促进产生能量的反应。
图2 修饰核苷表现出的毒性
|向阐明修饰核苷与疾病的关联性迈进
本次研究发现，具有毒性的修饰核苷可通过特殊代谢途径实现无毒化，若该途径功能丧失，则可引发糖代谢异常与脂质代谢障碍。换言之，这种代谢途径是生物体的防御机制。随着修饰核苷引发的新型病理得以阐明，未来有望深化对修饰核苷与疾病发病关联性的理解。
原文：JST 事业成果 生命科学领域
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Cell
论文：Adenosine kinase and ADAL coordinate detoxification of modified adenosines to safeguard metabolism
DOI：10.1016/j.cell.2025.07.041
