国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）正在实施一项从2024年起为期5年的“智能生物制药研究支援事业”。为了从日本国内创制出革新性生物药品，该项目以实现“向临床试验进阶”为目标，共有19个项目正在推进之中，我们将针对这些“生物药品的璞玉”采访各个项目的负责人，为大家做系列报道。
鹿儿岛大学研究生院理工学研究科教授伊东祐二（供图：鹿儿岛大学）
脑部及中枢症状严重的遗传性疾病，属于医疗领域中最难治疗的领域之一。即便是致病基因已经明确的疾病，由于按照常规给药的方法，治疗药物难以充分抵达脑部，因此无法实现根治的病例不在少数。而横亘于医生面前的巨大障碍，就是存在于血液与大脑之间的“血脑屏障（BBB）”。
近年来，可抑制特定基因表达的核酸药物作为脑遗传性疾病颇具前景的治疗手段受到关注。然而，核酸药物若采取常规的静脉注射，药物难以穿透BBB向脑内移行，因此现阶段采用的是蛛网膜下腔内给药等对患者身体负担较重的给药方法。要攻克这一难题，高水平的药物递送技术（DDS）不可或缺。针对上述课题，我们在“智能生物制药研究支援事业”项目框架下推进研发的，正是“基于使用组织移行性抗体Accum Body的高功能性DDS的生物新药研发”。
图1研究概要图（供图：鹿儿岛大学）
本研究的核心在于，开发出可将选择性向脑部移行的抗体与具有治疗效果的核酸药物偶联而得的“抗体寡核苷酸复合物（AOC）”，并由此开发出针对遗传性脑疾病的新型治疗药物。研究思路的一大特征是不将抗体作为‘药物本身’，而是使其发挥“向脑部递送核酸药物的载体”的功能。本研究的基础技术，是一种被称作“脑Accum Body”的脑移行性抗体。脑Accum Body具备从血液中选择性移行至脑组织、并在脑内高浓度蓄积的特性。AOC治疗药物通过将核酸药物与脑Accum Body抗体结合，便可实现将核酸药物高效地递送至脑内，并对靶基因表达加以抑制。此外，本项目还成功开发出脑Accum Body的升级技术“脑Trans Accum Body”。脑Accum Body虽表现出较高的脑内蓄积性，但从血液向脑部移行的速度仍可以优化。为此，我们通过利用抗转铁蛋白受体抗体穿透血脑屏障机制的抗体技术，提高了脑Accum Body从血液向脑内移行的效率，由此获得的技术成果便是脑Trans Accum Body。借助该项技术，有望将核酸药物“更快、更多”地送至脑部，进一步提升治疗效果。
支撑AOC技术实现的另一关键要素，则在于抗体与核酸药物的偶联技术。传统方法会让核酸随机偶联至抗体氨基或巯基，因此面临性能参差不齐、抗体功能下降等问题。本研究携手多肽研究所，合作开发出了一种仅针对抗体特定修饰位点（IgG抗体Fc区Lys248位点）的、被称作“tCAP法”的位点特异性偶联技术。tCAP法能够在不损伤抗体功能的既定位置的条件下，以既定数量（1个或2个）偶联核酸药物，从而制备出品质均一、重现性高的AOC。
本研究以特定的脑遗传性疾病为靶点，通过推进AOC药物研发揭示上述技术于临床中的有用性。本研究所采用的技术为可以拓展至各类疾病的“新药研发平台”，为推进其产业化，我们已成立初创企业Accum Cap Technology，以脑Accum Body及脑Trans Accum Body为基础的技术作为日本原创的革新性DDS，蕴藏着大幅改变未来脑疾病生物药物研发模式的潜力。为直面脑疾病这一全球性课题，本项目希望助力日本原创高功能生物药创制的实践举措，战略性地、扎实地推进现有研发种子进入临床试验的工作。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
