京都大学医生物学研究所统合生物过程领域的向山宙希研究员、渡边仁美助教、近藤玄教授、广田圭司副教授等人组成的研究团队，发现了自身免疫性关节炎中引发慢性炎症和疼痛的新机制。研究团队证实，从骨髓迁移来的炎性单核细胞在关节内分化为分别承担“炎症”和“疼痛”功能的不同细胞群体。向山研究员表示：“在临床中，就存在部分类风湿关节炎患者的炎症虽得到控制，但疼痛仍然持续存在的现象。通过将此次发现的巨噬细胞作为靶点，我们希望开发出不仅能抑制炎症，还可改善疼痛的治疗方法”。相关成果已发表于《Science Advances》。
向山宙希研究员（供图：科学新闻）
图1 从骨髓经由血液迁移而来的炎性单核细胞进入关节后，在GM-CSF的作用下分化为Arg1⁺和EpCAM⁺巨噬细胞，加剧了关节炎症。特别是EpCAM⁺巨噬细胞通过CCL17还参与了疼痛过程。（供图：京都大学向山宙希研究员）
类风湿关节炎是一种约占人口1%的自身免疫性疾病，免疫细胞诱导炎症，引发关节疼痛与肿胀。巨噬细胞是肿瘤坏死因子（TNF）等炎性细胞因子的主要来源，在病情加重与病态持续中发挥着核心作用，近年研究发现其还与疼痛相关。
小鼠模型和临床试验已表明，作为细胞因子之一的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）深度参与关节炎的病理形成。然而，GM-CSF具体作用于哪些细胞、通过何种方式引发炎症，此前一直未明确。
研究团队推测，GM-CSF可能通过作用于关节内的巨噬细胞来引发炎症和疼痛。
对此，研究显示缺乏趋化因子受体CCR2的SKG小鼠（呈现与人源类风湿关节炎类似病态的自身免疫性关节炎模型小鼠），其炎性单核细胞未迁移至关节，关节炎症状明显轻于野生型SKG小鼠，这表明炎性单核细胞在关节炎中起着重要作用。对关节巨噬细胞的产生和分化过程进行分析后发现，致病性巨噬细胞的主要前体细胞并非组织常驻巨噬细胞，而是来自于从骨髓迁移而来的单核细胞。
于是，研究团队将CCR2缺陷型SKG小鼠与GM-CSF受体缺陷型SKG小鼠相结合，阻断炎性单核细胞和巨噬细胞中的GM-CSF信号后发现，小鼠几乎不再发生关节炎，由此证实，GM-CSF信号对于炎性单核细胞和巨噬细胞的致病性至关重要。
此外，研究团队使用混合移植了野生型SKG小鼠和GM-CSF受体缺陷SKG小鼠骨髓的嵌合小鼠，采集了发炎的关节组织，进行了单细胞RNA测序。通过对两种小鼠来源的细胞分别进行标记，对能够接收和无法接收GM-CSF信号的细胞进行了详细的比较分析。结果显示，在GM-CSF受体缺陷SKG小鼠来源的细胞中，Arg1阳性巨噬细胞和EpCAM阳性巨噬细胞缺失。这些巨噬细胞高表达炎性细胞因子，且EpCAM阳性巨噬细胞还特异性表达与疼痛相关的分子CCL17。
本研究首次揭示了GM-CSF对于具有特定功能的高致病性巨噬细胞群体的分化起着至关重要的作用。而此前，GM-CSF对关节巨噬细胞的具体作用一直不明确。
本次研究的成果有望推动类风湿关节炎全新疗法的开发。迄今为止，尚无以巨噬细胞为靶点的类风湿关节炎的治疗手段。若以本次发现的Arg1阳性巨噬细胞和EpCAM阳性巨噬细胞等致病性巨噬细胞为对象，就有望开发出既能抑制炎症又能缓解疼痛的治疗方法。
研究团队表示，今后将利用手术等采集的临床样本继续推进研究。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science Advances
论文：Pathogenic GM-CSF drives functional diversification of inflammatory macrophages in autoimmune arthritis
DOI：doi.org/10.1126/sciadv.aec0986
