熊本大学研究生院生命科学研究部的阪口雅司助教、冈川章太（预科生）、窪田直人教授、荒木荣一名誉教授等人的研究团队发表研究成果称，发现了肝脏来源的蛋白质“SerpinA1”会诱导棕色脂肪组织激活和白色脂肪褐变（米色化），并改善能量代谢。这一发现有望促进开发新的肥胖和糖尿病治疗方法。相关研究成果已于11月12日发表在国际学术期刊《Nature Communications》上。
图1 研究概要（供图：熊本大学）
被认为是导致肥胖原因的脂肪组织，大致可分为积累脂质、储存能量的白色脂肪，以及消耗能量维持体温的棕色脂肪。肥胖是由于能量摄入过多或能量消耗减少导致中性脂肪过度积累为白色脂肪而引起的，是2型糖尿病等代谢异常的主要原因。
近年来有研究报告称，棕色细胞组织的存在可以发挥抑制肥胖和胰岛素抵抗的作用，但具体作用机制一直不明确。
研究团队此前曾在2017年证实，在成熟小鼠中制作脂肪组织特异性胰岛素受体和IGF1受体同时缺失的小鼠，早期会出现脂肪组织消失和代谢综合征，但长期观察证实了棕色脂肪细胞的恢复和代谢的改善。
为此，研究团队此次使用棕色脂肪恢复期的血清，进行了全面的蛋白质组学分析。
结果鉴定出了促进棕色脂肪细胞激活的因子SerpinA1。该因子是一种在肝脏中产生的激素“肝细胞因子（hepatokine）”，研究表明其在血清中的增加有助于棕色脂肪组织再生。此前已知SerpinA1是一种主要在肝脏中产生的蛋白质，通过阻碍中性粒细胞弹性蛋白酶等蛋白酶在保护组织方面发挥着重要作用。
当将该因子作用于小鼠及人类棕色脂肪细胞时，研究显示其能够增加UCP1的表达，促进线粒体功能激活，并促进棕色脂肪的增殖和功能亢进。UCP1是一种主要存在于棕色脂肪细胞中的蛋白质，存在于线粒体内膜中，起到促进产热的作用。
在肝脏中特异性过表达SerpinA1的转基因小鼠中，观察到了耐糖量改善，UCP1表达增加，以及在寒冷刺激下的产热增强。相反，在敲除该因子的小鼠中，观察到了耐糖量恶化、胰岛素抵抗增加、摄氧量减少以及耐寒能力降低。研究还证实了棕色脂肪组织中UCP1的表达减少，以及高脂饮食摄入下的肥胖倾向。
为了进一步调查SerpinA1因子对棕色脂肪细胞的作用机制，研究团队对用到SerpinA1因子的结合蛋白进行了蛋白质组学分析。
结果，发现了一种与SerpinA1因子相互作用的细胞表面分子——在神经系统和造血系统等发育和组织形成中发挥重要作用的EphB2。研究显示，SerpinA1会通过EphB2介导的非β-肾上腺素受体依赖路径促进信号传导，引发UCP1表达调节和线粒体激活。
阪口助教表示：“本次研究明确了由肝脏分泌的名为‘SerpinA1’的蛋白质在调节能量代谢中发挥着重要作用。通过将其作用于棕色脂肪组织和白色脂肪组织，有望增加能量消耗并改善糖代谢。未来，我们将为开发利用这种蛋白质的新的肥胖和糖尿病治疗方法而继续推进研究。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Hepatic SerpinA1 Improves Energy and Glucose Metabolism through Regulation of Preadipocyte Proliferation and UCP1 Expression
DOI：10.1038/s41467-024-53835-9
