千叶大学研究生院医学药学府的博士生山西恭辅、该研究生院药学研究院的原田慎吾副教授、石川勇人教授等组成的研究团队发现，为人熟知的“蜡梅”种子中富含的天然有机化合物“蜡梅碱（calycanthine）”，具有很高的催化活性。研究团队成功地进一步提高了蜡梅碱的催化活性，并使迈克尔反应（Michael addition reaction，指亲电的共轭体系与亲核的负碳离子进行的共轭加成反应）能够以立体特异性（不对称性）进行。本次研究表明，植物来源的天然物质中存在有机分子催化剂，且这些催化剂在医药和农药等化学合成方面有重要应用前景。这一发现或将形成未来有机化学的新趋势。相关成果已发表在期刊《JACS》上。
图1. 腊梅 (千叶大学亥鼻校区植物园、供图：千叶大学）
研究团队利用对医药和农药合成中至关重要的氧化吲哚衍生物和硝基苯乙烯为底物的不对称迈克尔反应，对千叶大学药学部自1960年以来积累的植物来源生物碱库进行了催化活性筛选。结果发现，有几种天然物质在一定程度上起到了不对称有机催化剂的作用，其中从蓬莱葛中分离析出的蓬莱藤碱（gardnerine）、从多枝蚊子草中离析出的绣线菊碱A（spiradine A）、从蜡梅中离析出的蜡梅碱这3种天然物质具有较高的催化活性。此次开发的不对称迈克尔反应可以构建在一个碳上连接四个不同官能团的四级不对称碳中心，因而对医药和农药的开发有非常高的应用价值。
图 2. 卡路里黄嘌呤的化学结构 及其 X 射线晶体结构（供图：千叶大学）
此外，研究人员从发现的天然物质中选择蜡梅碱，进一步探索了提高其催化活性。研究结果表明，通过将碘原子引入蜡梅碱苯环部分合成了一种人工合成催化剂，在96:4的极高对映选择性下反应进行，收率也达到了90%，使其成为一种实用的合成方法。在此之前，并没有类似蜡梅碱的不对称有机催化剂被开发成功，而此次研究团队成功从实验室的天然物质库中找到了具有新型结构模式的不对称有机催化剂。
研究团队进一步运用计算科学的方法，揭示了为何这种反应能以极高的立体选择性进行。通过利用密度泛函理论(Density functional theory，缩写DFT）计算，分析了此次开发的催化剂的工作机制，发现在作为成功关键的不对称C-C键的形成阶段，四个分子通过形成氢键网络和构建不对称环境，控制了对映选择性。基于这些发现，有望设计出新的化学反应，且有可能推动其他不对称C-C键形成反应的开发和有用物质的合成。
本次研究不仅从植物的种子中发现了具有新型作用机制的不对称有机催化剂，还表明了即使是以往难以实现的构建四级不对称碳中心的不对称反应，也有通过使用蜡梅碱型催化剂实现的可能。由于该研究为主要用于医药的天然物提供了新的催化剂来源，预计未来有机分子催化剂领域也将得到进一步的发展。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of the American Chemical Society
论文：New Entries in Organocatalysts from an Alkaloid Library; Development of Aminal Catalysis for a Michael Reaction Based on Calycanthine
DOI：10.1021/jacs.4c10242
