东京工业大学（现东京科学大学）生命理工学院生命理工学系的野野山翔太助教和增田真二教授的研究团队发表研究成果称，通过与该校科学技术创成研究院化学生命科学研究所的田中宽教授、九州大学研究生院医学研究院的后藤恭宏助教（现工作于国立遗传学研究所）、林哲也教授等人合作，成功发现细菌合成硫化氢（H₂S）的能力参与铁（Fe）吸收活性的调节。研究团队分析了具有合成过量硫化氢能力的大肠杆菌突变体，发现如果失去这种调节，细菌的抗生素耐药性会降低。该成果预计能够促进不产生耐药性的抗生素的开发。相关研究成果已于9月26日发表在国际学术期刊《mBio》上。
图 MstA合成硫化氢（H₂S）以及YgaV的转录调控机制及其生理接受性（Physiological acceptability）的模型（供图：东京科学大学）
铁是生命活动所必需的元素，细菌通过多种机制高效摄取铁。由于哺乳动物的肠道相对缺铁，肠道细菌与宿主生物处于竞争关系。例如，已知肠道细菌为了高效吸收铁，会合成并分泌一种与铁结合的有机分子——铁载体（siderophore）。哺乳动物通过抑制铁载体的功能来防止致病菌的感染。
另有研究报告称，铁通过与细菌内生成的一定量的硫化氢发生反应，参与了细菌的抗生素耐药性和对宿主的感染增殖。
此前，增田教授等人已经成功鉴定出进行光合作用的细菌的硫化氢响应转录因子“SqrR”。这种转录因子在不积极利用硫化氢的肠道细菌内也能保存下来，因此研究人员推测肠道细菌内的硫化氢参与了转录调控，但具体机制此前尚不清楚。
此次，研究团队对肠道细菌的代表菌种——大肠杆菌的硫化氢合成功能进行了研究。制备了一种过量表达硫化氢合成酶“MstA”的大肠杆菌，并通过全面的转录因子分析研究了基因表达的变化。
结果显示，与铁载体形成相关的基因群（FepA和CirA等）以及进行铁载体吸收的蛋白质群（EhuB/C和FeC/D/G等）的表达出现增加。
而在与SqrR同源（Homolog）功能非常相似的蛋白质“YgaV”的大肠杆菌（通常厌氧）突变体中，即使过量表达MstA，也未发现此类转录的增加。
这些分析结果表明，YgaV可以检测细胞中合成的硫化氢，并根据硫化氢的量激活铁吸收相关基因的表达。
研究认为，毒性较高的硫化氢是由半胱氨酸（氨基酸）通过MstA合成的，它的量受到严密控制。研究揭示了这样一种机制：当细胞内硫化氢的浓度升高时，YgaV调控的从细胞外吸收铁的相关基因表达随之增加，而当铁的量增加时，活性氧清除酶的活性提高，抗生素耐药性提高。
目前已知YgaV通过控制厌氧呼吸相关基因的表达来抑制活性氧的生成，参与抗生素耐性和氧化还原（Redox）平衡的维持。通过抑制YgaV，或能够防止抗生素耐药性的产生。
鉴于许多细菌与大肠杆菌一样具有以半胱氨酸为底物合成硫化氢的酶，或者具有与YgaV相似的蛋白质，研究人员认为，这些细菌很可能存在着相同的系统。
增田教授表示：“本次研究表明缺乏YgaV会降低抗生素耐药性，我认为未来的研究方向之一是开发这种转录因子的抑制性药物。此外，YgaV作为转录因子的功能是如何受到硫化氢的调控的，目前尚不完全清楚。希望在今后的研究中能够揭示这一机制。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：mBio
论文：Increased intracellular H2S levels enhances iron uptake in Escherichia coli
DOI：10.1128/mbio.01991-24
