山梨大学研究生院综合研究部医学领域的小泉修一教授、繁富英治教授的研究团队与九州大学、庆应义塾大学和东京大学共同发表研究成果称，发现了胰岛素样生长因子结合蛋白之一的“IGFBP2”是导致大脑异常兴奋的神经胶质物质。该成果是通过分析高表达P2Y₁受体的模型小鼠发现的，该受体在癫痫、脑梗塞、阿尔茨海默病等多种疾病的星形胶质细胞中高表达。预计该成果将有助于解明相关疾病的病理机制。研究成果发表于《Nature Communications》杂志的8月8日号上。
图1.疾病关联星形胶质细胞（P2Y₁受体过度表达）通过“IGFBP2”介导大脑异常兴奋（神经过度兴奋）并引发各种大脑疾病（供图：山梨大学）
大脑由神经细胞和非神经细胞组成，其中非神经细胞的大部分是神经胶质细胞。神经胶质细胞对大脑内外的变化迅速反应，特性也会随之发生较大变化。最新研究表明，神经胶质细胞的变化与各种脑部疾病密切相关。星形胶质细胞是神经胶质细胞中的一种，当发生损伤或炎症时，它们会改变形态、功能和基因表达转变成为另一种完全不同的星形胶质细胞——疾病关联星形胶质细胞。已知疾病关联星形胶质细胞会使神经元过度兴奋，导致神经元损伤或细胞死亡。癫痫、脑梗塞和阿尔茨海默病等各种病态动物模型的疾病关联星形胶质细胞均具有高表达P2Y₁受体的共同特征。
另一方面，对于疾病关联星形胶质细胞是如何引发这些大脑疾病的，此前并未明确。
此次，研究团队利用基因重组技术诱导了P2Y₁受体在星形胶质细胞中过度表达，形成疾病关联星形胶质细胞的模型。
结果表明，疾病关联星形胶质细胞会引起大脑异常兴奋。具体表现为海马神经元产生的动作电位增加、海马异常放电增加、药物诱导癫痫的易感性增加。
为了调查其原因，研究人员使用Ca 2+成像研究了神经细胞和星形胶质细胞的活动情况。结果发现，从神经细胞到疾病关联星形胶质细胞的信息传递的增强、从疾病关联星形胶质细胞到神经细胞的信息传递因某种物质增强，同时神经细胞之间的信息传递增强。进一步研究发现，这些增强与兴奋性神经递质谷氨酰胺酸的释放增加有关。
此外，研究团队通过全方位解析疾病关联星形胶质细胞表达的基因，发现了导致大脑异常兴奋的分子“IGFBP2”。另外已证实，通过施用抑制剂或删除星形胶质细胞特异性基因，可消除大脑异常兴奋。研究还发现，“IGFBP2”在癫痫、脑梗塞等多种脑部疾病的星形胶质细胞中显著增加。
小泉教授表示：“此次发现的IGFBP2是一种在大脑疾病时由神经胶质细胞——‘星形胶质细胞’产生和释放、会导致神经元异常兴奋并最终死亡的物质。值得注意的是，即使疾病不同，星形胶质细胞中都会产生IGFBP2。由此可以预测，IGFBP2可能是多种脑部疾病的共同病因物质。未来，我们希望通过调控星形胶质细胞及IGFBP2，推动跨疾病的病因机制解析以及治疗策略的开发。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Disease-relevant upregulation of P2Y1 receptor in astrocytes enhances neuronal excitability via IGFBP2
DOI：10.1038/s41467-024-50190-7
