名古屋大学多变生物分子研究所（WPI-ITbM）（WPI: World Premier International Research Center Initiative、ITbM ：Institute of Transformative Bio-Molecules,Nagoya University）的南保正和特任副教授、佐藤绫人特任副教授、凯瑟琳克拉登教授（Cathleen Crudden）、吉村崇教授、研究生院生命农学研究科的大川妙子副教授等人组成的研究团队发表研究成果称，开发出了一种可改善血脂异常的新型甲状腺激素（TH）衍生物“ZTA-261”。在两种TH受体（THRα和THRβ）中，通过根据现有化合物的结构设计选择性地与THRβ结合的化合物，可以抑制THRα介导的副作用。将该化合物投予肥胖小鼠后，发现血液和肝脏中的脂质降低，尤其对于降低中性脂肪效果显著。此外，还发现与现有的TH衍生物相比，ZTA-261大幅降低了肝功能障碍等副作用。该成果有望作为新型血脂异常治疗药物投入实际应用。相关成果已发表在国际学术期刊《Communications Medicine》8月6日号上。
（供图：名古屋大学）
全球约有10%的人口被归类为肥胖或超重，预计这一趋势未来还会进一步加剧。肥胖会增加高血压、糖尿病和血脂异常的风险，因此是全球公共卫生面临的一大挑战。
治疗血脂异常的常用药物包括抑制肝脏胆固醇生物合成的他汀类药物和抑制小肠吸收膳食胆固醇的依折麦布等，然而这些药物并不一定对所有患者都有效。
对此，甲状腺激素（TH）有可能通过THRβ激活新陈代谢来发挥效果。另一方面，天然TH（T３）对THRα或THRβ受体缺乏选择性，而且过量的TH给药会通过THRα导致肌肉减少、心律失常和骨密度降低等严重的副作用。由此，利用甲状腺激素特性的治疗药物此前并未实现。
针对这一问题，此次研究团队设计了一种对THRβ具有高选择性和亲和力的化合物。
此前，分子设计基于增加疏水性的条件和组成化合物的两个苯环的垂直位置，曾有报道称这两个条件可提高对THRβ的选择性，并成功合成出了3个候选化合物。此次研究团队对具有高亲和力和选择性的ZTA-261进行了详细调查。
研究人员将ZTA-261与天然T₃与现有TH衍生物GC-1进行了比较，评估它们与THRβ结合的难易程度（选择性）。
结果表明，ZTA-261的选择性约为天然T₃的100倍，GC-1约为20倍。
此外，对喂食8周高脂饮食诱导肥胖的小鼠分别投喂T₃、GC-1、ZTA-261和生理盐水，为期3周，以验证其对脂质代谢的影响及对肝脏、心脏和骨骼的和副作用。
结果显示，与T₃和GC-1相同，ZTA-261降低了血清和肝脏的中性脂质（甘油三酯）。此外，与T₃和GC-1相比，肝毒性、心脏毒性和骨毒性较低，与生理盐水给药组无显著差异，表明其具有较高的安全性。
大川副教授表示：“理论上认为，THRβ选择性越高，α引起的副作用就会越低，但我们能够证明这一点，并证实该方针是正确的。未来如果开发新药，我们会寻找一种选择性更高、在体内具有更好药代动力学的药物，但我们自身的能力是有限的，因此希望今后能广泛开展联合研究。”
佐藤特任副教授表示：“即使研究成果真的以论文形式发表，也并不意味着药品明天就能摆上货架销售。今后与产业界的合作将变得非常重要。尽管我们提供的是研究成果，但我们也将会继续努力，让更多的人能够受益于这些药物。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Communications Medicine
论文：Synthesis and preclinical testing of a selective beta-subtype agonist of thyroid hormone receptor ZTA-261
DOI：10.1038/s43856-024-00574-z
