由理化学研究所脑神经科学研究中心神经老化控制研究团队的绵村直人研究员（现客座研究员）、垣矢直雅研究员（研究当时）、西道隆臣团队负责人等组成的国际联合研究团队发现，阿尔茨海默病（AD）的早期病理学因素β淀粉样蛋白（Aβ）肽降解酶——脑啡肽酶（Neprilysin）受大脑中神经递质之一的多巴胺的调节。该成果有望开发预防和治疗AD的的方法做出贡献。相关成果已发表在《Science Signaling》上。
图1 根据化学遗传学方法得出的多巴胺对β淀粉样蛋白（Aβ）积累的效果（供图：理化学研究所）
上述国际联合研究团队为了解大脑中的Aβ降解机制，并基于此建立预防和治疗方法进行了研究。团队负责人西道等人在既往研究中，除了已经明确大脑中的Aβ主要由脑啡肽酶代谢外，还明确了生长抑素（Somatostatin，脑内的一种肽）会控制脑啡肽酶的活性，并且在五种亚型的生长抑素受体中，1型和4型受体主要调控脑啡肽酶的活性，下游的KATP通道的内源性配体ENSA（α-endosulfine）也参与调控脑啡肽酶的活性。
这些通道主要参与控制位于海马的脑啡肽酶活性，而其在大脑皮层的表达和活性调节机制此前并未明确。
此次，国际联合研究团队首先利用培养细胞进行全面筛选后发现，多巴胺是脑啡肽酶的活性调节因素。此外，暴露于多巴胺的神经元通过脑啡肽酶降低了培养基中的Aβ量。
其次，在使用DREADD系统长时间激活腹侧被盖区的多巴胺能神经元后，研究了前额叶皮层中脑啡肽酶的表达和活性。结果发现，即使在个体小鼠中，多巴胺也是调节上调表达和活性的因子。此外，将DREADD系统应用于AD模型小鼠时，发现前额叶皮层中Aβ积累量减少。
当给AD模型小鼠服用用于治疗帕金森病的多巴胺前体——左旋多巴（L-dopa）后，发现主要是前额叶皮层中脑啡肽酶的表达增加，并且观察到Aβ积累量减少。研究还发现，长期给药还可改善异常的认知功能。
通过对年轻和老年野生型小鼠的对比分析表明，前额叶皮层中的多巴胺水平随着年龄的增长而降低，脑啡肽酶的表达也随之降低。此外，对老年野生型小鼠和AD模型小鼠的对比分析显示，AD模型小鼠的前额叶皮层中多巴胺水平和脑啡肽酶表达水平进一步降低。而这些变化在其他大脑区域并未观察到，这表明前额叶皮层中的多巴胺可能参与了AD的发病机制。
此次发现的基于脑啡肽酶表达和活性机制的新药物作用点可能会推动AD的根本性预防和治疗方法的开发。特别是左旋多巴相比近期获得FDA批准的抗体药物Aducanumab（阿杜那单抗）和Lecanemab（利卡奈单抗）成本更低，且已经广泛应用于临床，有望作为药物再定位的方案应用于临床。
未来，研究团队将进一步研究下游机制，以了解多巴胺如何调节脑啡肽酶的活性。同时，还将致力于开发基于脑啡肽酶的预防和治疗方法，作为代替Aβ抗体药物的方案。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Science signaling
论文：The dopaminergic system promotes neprilysin-mediated degradation of β-amyloid in the brain
DOI：10.1126/scisignal.adk1822
