星药科大学先端生命科学研究所的大竹史明副教授、森友纪（硕士生）、秋月庆乃（硕士生）等组成的研究团队与东京大学开展合作并发表研究成果称，全球首次发现了可提高从细胞内去除导致癌症等疾病蛋白质的“靶向蛋白质降解剂”药剂效果的新原理。这一发现有望促进高效、高精度治疗药物的开发。相关成果已于7月2日发表在国际学术期刊《Nature Communications》上。
图1 发现了针对癌症蛋白质降解剂的促进化合物（供图：星药科大学）
“靶向蛋白质降解剂”因其可以通过降解清除细胞内的特定致病蛋白质而备受关注。目前，以乳腺癌和前列腺癌等疾病为对象的降解剂临床试验正在推进之中。
此次开发的降解剂利用了细胞内原本就具有的“泛素-蛋白酶体系统”，通过给细胞内不需要的蛋白质添加泛素标签（标记），再由蛋白降解酶“蛋白酶体”进行降解。还利用了能将与致病蛋白结合的药剂和与降解促进酶（泛素化酶）结合的药剂连接在一起的混合型化合物，使致病蛋白质与降解促进酶相互靠近，强行引起泛素化并诱导蛋白质降解。
此次，研究人员使用了此次开发的降解剂的靶点物质之一“BRD4”的降解诱导剂，构建了一种高通量测定降解诱导的系统，并且探索到了一组促进BRD4降解的化合物。BRD4是一种能够与染色质结合并召集基因表达所需复合物的蛋白质。一旦抑制了BRD4，基因就无法表达，癌细胞便会发生凋亡（细胞死亡）。
研究结果显示，通过预先投用已知的抑制剂，可以提高蛋白质降解剂的效果。
研究团队对这种机制进行分析后发现，靶向蛋白质与通常在细胞内结合的蛋白之间的结合被抑制，从而更容易形成降解所必需的复合体。
此外，使用多种类型癌细胞的实验表明，投用这些抑制剂可以促进BRD4的降解，改变整个细胞的基因表达状态，并促进癌细胞的凋亡（细胞死亡）。
该研究还首次发现，通过调整细胞内的环境，可以使其更易于靶向蛋白质降解，这种效果就会提高。
大竹副教授表示：“如果能通过明确蛋白质降解的根本性机制，来提高蛋白质降解剂效果的话，将来就有望开发出划时代的新药，拯救受癌症等疾病折磨的患者。此次的成果是森友纪和秋月庆乃两位硕士生不懈努力的结果。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Intrinsic signaling pathways modulate targeted protein degradation
DOI：10.1038/s41467-024-49519-z
