日本东北大学研究生院医学系研究科皮肤科学领域的藤村卓副教授等人的研究团队，针对传统免疫检查点抑制剂联合疗法无效的难治性恶性黑色素瘤（黑色素瘤）进行了新疗法的II期临床试验，并取得了25.9%（PPS）的高应答率且不良反应病例极少。相关研究成果已发表在期刊《British Journal of Dermatology》上。这种新疗法是通过联合使用东北大学宫田敏男教授等人开发的PAI-1抑制剂与免疫检查点抑制剂实现的。据悉，研究团队还将与东北大学创办的初创公司Renascience合作，计划在2025年实施新疗法的Ⅲ期临床试验，以获得药事批准并商业化。
图1. 针对抗PD-1抗体无效的黑色素瘤采取TM5614·纳武单抗（nivolumab）联合疗法全分析集（FAS：Full analysis set）的总生存期为273.3天（95%CI：209.7-337.0），无进展生存期为174天（95%CI：114.4-232.9）（供图：东北大学）
恶性黑色素瘤分为浅表扩展型、肢端雀斑样痣型、恶性雀斑样痣型和结节型等4种类型，其中肢端雀斑样痣型在欧美病例中的比例为2%左右，但在日本病例中的比例则高达40%。目前在黑色素瘤初治中使用的免疫检查点抑制剂包括抗PD-1抗体的Opdivo和Keytruda，以及联合使用Opdivo+Yervoy三种。但由于肢端雀斑样痣型黑色素瘤的体细胞突变数量比浅表扩展型少，抗PD-1抗体的治疗效果不佳。
临床实践中也曾证实，抗PD-1抗体作为初治药物在日本患者体内的应答率仅为16%～22%，Opdivo+Yervoy联合用药的应答率为41%，二者比例相比欧美患者的38%～44%、58%，相差非常悬殊。日本抗PD-1抗体无效案例也比欧美多。同时，在日本患者的治疗中，Opdivo的3级及以上不良反应发生率为12.5%，Opdivo+Yervoy联合用药时则为59%。
在日本人的抗PD-1抗体无效案例中，Opdivo+Yervoy联合疗法的有效率为10%～20%，且60%以上的患者出现了需要住院治疗的不良反应。目前对于抗PD-1抗体无效病例的标准治疗方案是，联合使用Opdivo+Yervoy或单独使用Yervoy。然而，这些疗法在日本患者中的有效率都较低，分别为13.5%、3.6%。针对抗PD-1抗体无效案例，迫切需要开发一种有效且安全的治疗方法。
作为日本全国7家医疗机构（东北大学、筑波大学、都立驹込医院、癌症研有明医院、名古屋市立大学、近畿大学、熊本大学）参与的多机构合作研究，藤村教授的研究团队于2021年9月至2023年3月期间，以34名抗PD-1抗体无效的晚期黑色素瘤患者为对象实施了一项由医生主导的研究Opgivo与PAI-1抑制剂TM5614（Renasis提供）安全性和有效性的II期临床试验。
在试验期间结束时，有27名患者成为了符合方案集（PPS：protocol per set）分析的对象。尽管Opgivo和TM5614的联合用药时间很短，只有8周，但作为主要评估项目的应答率达到了25.9%，大大超过了试验开始时设定的20%的预期应答率。此外，在次要评估项目安全性方面，无法排除与药物存在因果关系的严重不良反应发生率为7.7%，与作为标准治疗方案的Opzivo+Yervoy联合用药（55%～70%）或Yervoy单药疗法相比大幅降低。虽然Opgivo与TM5614的联合用药时间仅为56天，但实验结果显示，探索性项目的无进展生存期达到了174天（95%CI：114.4~232.9），在联合治疗结束后约4个月的时间内，癌症进展停止，黑色素瘤治疗核心药物抗PD-1抗体重新开始发挥作用。延长联合用药时间有望进一步改善无进展生存期。
结果超乎想象，完全缓解实现在望
藤村教授表示：“日本人的黑色素瘤中约有一半是抗PD-1抗体无效的肢端雀斑样痣型或黏膜型，其中只有三成具有治疗黑色素瘤时可用的分子靶向药物的目标基因突变。因此在临床实践中，抗PD-1抗体无反应时的治疗方法只能依据主治医生的判断决定。但是，即使是其中唯一在临床试验中显示出效果的Opzivo·Yervoy联合疗法，也因为疗效不如早期治疗好，严重的免疫不良反应多，存在许多主治医师在是否选择这种疗法时犹豫不决的情况。在此背景下，此次开发的联合疗法不仅表现出了较高的短期应答率，而且在联合用药仅8周后，无进展生存期中位数就提高到了6个月，这一结果超出了我们的想象。表明由于TM5614解除了抗PD-1抗体的耐受性，即使在TM5614联合给药结束后，半数病例的效果还持续了4个月以上。未来，为了确认治疗效果，我们计划在III期临床试验中将该治疗组与安慰剂组进行比较，以确认疗效对于生存的影响。如果III期临床试验的结果与假设一致，我们认为，这种疗法可以使占日本人黑色素瘤八成以上的、需要全身疗法而又没有现成疗法的黑色素瘤得到完全缓解。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：British Journal of Dermatology
论文：Phase II, multicenter study of plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor (TM5614) plus nivolumab for treating anti-PD-1 antibody-refractory malignant melanoma: TM5614-MM trial
DOI：10.1093/bjd/ljae231
