日本东北大学研究生院医学系研究科的关根弘树副教授和本桥Hozumi教授等人的研究团队与东京大学、九州大学等共同发表研究成果称，发现了一种对长期持续缺氧状态做出反应的氧感应机制——“PNPO-PLP控制系统”。该研究团队使用小鼠的巨噬细胞进行实验发现,缺氧状态长期持续会导致炎症的加重，而维生素B6会以PNPO酶为媒介，依赖氧浓度转化为活化维生素B6（PLP：磷酸吡哆醛），从而控制炎症细胞的功能。鉴于长期持续的缺氧状态与衰老、癌症、呼吸系统疾病等有关，该成果有望促进这些疾病的预防和治疗方法的开发。相关研究成果已于5月31日发表在国际学术期刊《Nature Metabolism》上。
图 PNPO-PLP路径。在氧浓度较高的环境中，PNPO的作用促进了PLP的生成。而这又进一步促进了需要PLP的超硫分子的生成。当氧浓度持续较低时，PNPO的作用受到抑制，PLP逐渐减少，超硫分子的数量也随之减少。在巨噬细胞中，这会导致剧烈的炎症反应反应长时间持续。
因缺血等引起的急性缺氧反应和“PHD-HIF控制系统”有关。HIF（缺氧诱导因子）的发现等研究成果获得了2019年诺贝尔生物学或医学奖。然而，此前人们并不清楚该控制系统是否也与长期持续的缺氧有关。
为此，研究团队使用小鼠的巨噬细胞验证了短期缺氧（急性缺氧）和长期缺氧（慢性缺氧）条件下炎症反应是否会发生变化。研究人员分别在正常氧浓度、急性缺氧和慢性缺氧条件下诱导小鼠的骨髓祖细胞分化为巨噬细胞，并对经过炎症激活而获得的激活巨噬细胞进行了全面的基因分析。
结果显示，与正常氧浓度和急性缺氧时相比，慢性缺氧条件下的炎症反应加剧。研究证实了促炎细胞因子的增加和抗炎细胞因子的减少。
为了验证慢性缺氧条件下炎症反应的激活是否受PHD-HIF的控制，研究人员使用抑制了与该控制相关的HIF1a（缺氧诱导因子）的基因敲除小鼠进行了同样的实验。结果表明，炎症反应的激活并没有被抑制，说明活性化通过另一种途径发生。此外还证实，慢性缺氧条件下溶酶体相关的基因表达及活性下降。这表明溶酶体参与了细胞内废物的分解。
为了查明慢性缺氧条件下溶酶体的激活减少是如何发生的，研究人员对巨噬细胞中因慢性缺氧而波动的代谢物进行了调查。结果发现，与正常氧浓度时相比，慢性缺氧条件下的活化维生素B6（PLP和吡哆醛）急剧减少。活化维生素B6是通过以氧为底物的PNPO酶合成的，研究人员认为，缺氧可能是导致活化维生素B6急剧下降的原因。
为此，研究人员在慢性缺氧条件下细胞内的PLP减少之后进行了供氧实验，结果发现PLP出现了迅速合成。这一结果证实了抑制PNPO基因也会抑制PLP的合成。
PLP已知是多种酶必不可少的辅酶。本桥教授等人去年发现的参与炎症反应收束的因子——超硫分子也是其中之一。此后他们研究了慢性缺氧条件对超硫分子生成的影响，结果发现，该条件下超硫分子的数量减少。
研究还证实，慢性缺氧引起的溶酶体功能下降和炎症反应活化可以通过添加活化维生素B6和超硫分子来进行抑制。实验表明，在慢性缺氧状态下，氧依赖性合成的活化维生素B6和超硫分子的数量会减少，过度炎症反应会持续。
此次的研究首次揭示了维生B6是一种对氧敏感的维生素。目前在日本市场上作为补充剂销售的维生素B6属于非活化形式，简单地摄入被认为是没有效果的。
据悉，研究团队还考虑未来在患有慢性缺氧相关疾病的患者血液中调查炎症反应与维生素B6的相关性。
关根副教授表示：“例如，衰老引起的心肺功能低下等问题也会引起慢性缺氧，我们正在考虑这种慢性缺氧是否有加重炎症的风险。就此，我们希望有朝一日可以通过补充活化维生素B6或超硫分子等物质来缓解伴有慢性缺氧疾病的病情。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Metabolism
论文：PNPO-PLP Axis Senses Prolonged Hypoxia in Macrophages by Regulating Lysosomal Activity
DOI：10.1038/s42255-024-01053-4
