顺天堂大学医学部内科学教室与循环器内科学讲座的胜海悟郎特任助教和该校研究生院医学研究科循环器内科学的南野彻教授的研究团队发表研究成果称，糖尿病治疗药物SGLT2抑制剂具有清除衰老细胞的作用，并阐明了其作用机制。研究发现，服用该抑制剂的小鼠体内的衰老细胞被清除，随着年龄增长出现的衰弱症状也得到了改善。研究证实，通过从动脉粥样硬化病灶中清除老化细胞，动脉粥样硬化斑块得以缩小，早衰症小鼠的寿命得以延长。该成果有望应用于各种年龄增长相关疾病的治疗药物。相关成果已发表在国际学术期刊《Nature Aging》5月30日号上。
图1：SGLT2抑制剂清除衰老细胞的机制（供图：顺天堂大学）
SGLT2抑制剂可激活负责清除衰老细胞的免疫系统，通过清除衰老细胞，从而改善慢性炎症。
伴随着反复的细胞分裂，那些发生染色体损伤的细胞会停止分裂并成为衰老细胞，作为自我消除癌症的抑制机制，积累的衰老细胞会分泌SASP因子（炎症分子）会激活免疫系统。然而，随着年龄增长或疾病发展，这种激活功能会下降并导致组织慢性炎症进而引发各种与年龄增长相关的疾病。小鼠实验表明，清除衰老细胞具有延长寿命和抑制癌症的作用，目前全世界都在推进开发特异性清除衰老细胞的药物。
此前已有研究成果表明，限制热量摄入可以延长各种动物的寿命，还能抑制衰老细胞的积累。
因此，此次研究团队研究了已用于糖尿病治疗的SGLT2抑制剂是否可以模拟热量限制的效果。该抑制剂可通过促进糖分从尿液排出，降低血糖水平。
在实验中，研究人员给高脂肪食物喂养8-10周的肥胖小鼠在短期内服用了SGLT2抑制剂。
图2：衰老细胞清除药物的效果（供图：顺天堂大学）
经验证，SGLT2抑制剂可以清除衰老细胞，改善与肥胖相关的糖尿病和动脉硬化，以及与年龄增长相关的衰弱，并延长早衰小鼠的寿命。
结果表明，储存在内脏脂肪中的老化细胞被清除，炎症也得到改善。血糖水平下降，糖耐量受损和胰岛素抵抗也得到改善。但对于胰岛素治疗则没有这种效果，在衰老细胞中直接添加SGLT2抑制剂也未能获得这种效果。此外，给中年小鼠服用SGLT2抑制剂并观察其对运动能力的影响时，发现衰弱的进展受到抑制。对早衰小鼠用药后，明显观察到寿命的延长。
为了阐明这一机制，研究人员重点研究了SGLT2抑制剂给药引起的代谢变化。通过对代谢物的代谢组学分析发现，在给药后可快速激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）的AICAR迅速增加。此外，AMPK激活会抑制高度恶性的衰老细胞中表达升高的免疫检查点分子（PD-L1）。研究发现，SGLT2抑制剂可以激活负责清除衰老细胞的免疫系统，并促进衰老细胞的清除。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Aging
论文：SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging
DOI：10.1038/s43587-024-00642-y
