围绕生命诞生的研究已经从基础研究迈入了生殖医学研究阶段。京都大学的研究团队在6月20日号的英国科学期刊《Nature》电子版上发表研究成果称，已成功利用人的诱导多能干细胞（iPS细胞）大量制备出了卵子和精子的前体生殖细胞。研究表明，该技术可以将培养初期的细胞数量增加到原来的100亿倍以上。这项研究成果预计有助于阐明精子和卵子的形成机制以及不孕症的原因，推动生殖医学的发展。
然而，在实际制造人类卵子和精子并将其用于生殖之前，技术上和伦理上还存在很多重要的课题，这些细胞在生殖医学上的应用还需要时间。目前，日本的国家指导方针禁止使用iPS细胞进行受精卵操作。未来需要从不同角度展开相关讨论。
上述研究团队的成员包括京都大学高等研究院人类生物学高等研究中心（WPI-ASHBi）的中心主任斋藤通纪教授、特定研究员村濑佑介、博士生横川隆太等人。
iPS细胞团的显微镜图像（供图：山中伸弥／京都大学与日本科学技术振兴机构）
经过十年以上的研究积累
iPS细胞是指将基因人工导入皮肤或血液等体细胞而获得的具有转化为各种细胞能力的细胞。京都大学的山中伸弥教授于2006年用小鼠、2007年用人细胞成功制备出了iPS细胞，并因此获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。iPS细胞在再生医学等修复因创伤或疾病而失去组织和脏器的医学领域备受瞩目。近年来，利用iPS细胞新药的开发研究方面也取得了进展。
此次斋藤教授等人的研究成果是在山中教授划时代的iPS细胞研究成果的基础上，经过10年以上的独创性研究和成果积累而得到的。斋藤教授的专业是发育生物学、细胞生物学。他于1999年在京都大学研究生院医学研究科完成博士课程，2009年就任该研究科教授，2011年至2018年期间担任日本科学技术振兴机构（JST）战略性创造研究推进事业“ERATO”研究的总负责人。
据斋藤教授等人介绍，卵子和精子在形成之前，首先作为其原型的“原始生殖细胞”会在受精2周后左右形成，并在6～10周后分化为胎儿体内的睾丸和卵巢之前，先分化为精子的前体细胞“前精原细胞”和卵子的前体细胞“卵原细胞”。
2012年，斋藤教授团队在世界上首次成功利用小鼠的iPS细胞制备出了卵子，并使其与正常精子体外受精，成功诞下小鼠。随后在2015年，研究团队向人类iPS细胞添加药剂等物质，制备出了被称为“初期中胚层样细胞”的细胞，又让某种蛋白质作用于这种细胞，成功高效制备出了原始生殖细胞，该成果发表在了同年7月的美国科学期刊《Cell Stem Cell》上。研究团队还成功利用人iPS细胞制备出了卵原细胞，该成果发表在2018年9月的美国科学期刊《Science》上后，引起了广泛关注。但是，当时研究中制备出的卵原细胞数量还很少。
2016年1月，山中伸弥教授在名古屋市内的酒店发表演讲（供图：内城喜贵）
利用iPS细胞制作卵原细胞的实验步骤（供图：京都大学斋藤通纪教授研究团队）
“阐明了人类生殖细胞的发育机制”
斋藤教授等人的研究团队此次以独特的方法，利用人iPS细胞制备出类似原始生殖细胞的细胞（人PGCLCs），并向这些细胞投用一种存在于人体中参与骨形成的蛋白质“BMP2”进行了培养。
结果表明，研究团队在约两个月内成功制备出了卵原细胞和前精原细胞。在进一步保持染色体数量稳定等条件下继续培养约四个月后，细胞数量增加了100亿倍。此次的研究成果建立了大量制备前精原细胞和卵原细胞的方法，极大地方便了实验。生殖细胞研究有望因此取得新的进展。
向人PGCLCs细胞投用BMP2蛋白进行培养后，成功制备出卵原细胞和前精原细胞的实验示意图（供图：京都大学／斋藤通纪教授等人的研究团队）
据研究团队介绍，人类生殖细胞分化过程中会发生一种被称为“表观基因组重编程”的反应。“表观基因组”是指不存在于基因组碱基序列中的与遗传控制相关的分子的化学组成或结构变化，而“表观基因组重编程”是指一种暂时性抹除亲代表观基因组相关信息的生物体内反应。它被认为是生命诞生的关键过程，但其具体机制此前尚未明确。
研究团队表示，他们已经能够在卵细胞等细胞的制作过程中再现表观基因组重编程，此次的一系列研究“阐明了人类生殖细胞的发育机制”。研究成员横川先生介绍说：“此次开发的技术有可能大大改变生殖医学的未来。”
京都大学的研究团队发表研究成果称，已成功利用人iPS细胞中大量制备出卵子和精子的前体细胞。照片从左至右依次为横川隆太、斋藤通纪、村濑佑介（供图：京都大学）
禁止利用iPS细胞和ES细胞制备受精卵
虽然2010年日本（文部科学省）修改了指导方针，使制备人类卵原细胞等生殖细胞的研究成为可能，但利用人iPS细胞和胚胎干细胞（ES细胞）制备的卵子和精子进一步生产受精卵或人类胚胎的研究仍然被禁止。
关于生殖医学的伦理问题，日本（内阁府）的生命伦理专门调查会就各种课题进行了广泛讨论。此前，该调查会于2021年批准了文部科学省等提出的指导方针修正案，该修正案允许在基础研究中进行“核移植”，即从受精卵中取出细胞核并移植到另一个去核受精卵中。2023年6月，调查会决定制定针对用iPS细胞制备类似人类受精卵的研究进行规范的规章框架。
此外，2024年3月，调查会以“科学上不合理且伦理上不可接受”为由，禁止将利用人iPS细胞等再现的受精卵（胚胎）“胚胎模型”植入人体，并建议应继续限制与人类生命诞生相关的研究。
然而，考虑到此次的研究的成果很可能会推动未来生殖医学，该调查会可能会将其作为具体的研究实例进行讨论。
【相关链接】
京都大学新闻稿“利用人iPS细胞中大量诱导前精原细胞和卵原细胞”
京都大学新闻稿“成功利用人iPS细胞制造卵原细胞”
京都大学新闻稿“利用人类iPS细胞诱导人类原始生殖细胞”
日本内阁府“生命伦理专门调查会”专用网站
原文：内城喜贵／科学记者／JST Science Portal 编辑部
中文：JST客观日本编辑部
