G蛋白耦联受体（GPCR）是一种重要的药物研发靶点。市面上32％的药物以GPCR为靶向蛋白，全球销额排名前20的药物中有8种以GPCR为靶点。
日本理化学研究所（以下简称“理研”）生命功能科学研究中心的岛田一夫团队负责人、今井骏辅上级研究员、白水美香子团队负责人等组成的研究团队，成功阐明了作为GPCR的一种、μ阿片受体（MOR）通过变构调节剂被激活的机制。岛田表示：“此前虽然已知变构调节剂可以提高MOR的活性，但并不清楚其原因。通过运用此次发现的机制，我们将能够开发出最佳变构调节剂。”相关研究已经发表在《Nature Communications》期刊上。
理研生命功能科学研究中心的岛田一夫团队负责人（左）和今井骏辅上级研究员在记者发布会上介绍研究成果。
MOR是吗啡等阿片类镇痛药的作用靶点，但由于其副作用，业界期待尽可能用低剂量来提高疗效。2013年，作为MOR的变构调节剂，BMS986122被相关研究提出，但其作用机制此前并不明确。
GPCR药物包括阻断基底活性的反向激动剂、常规阻断剂、部分激动剂以及显示最大活性的完全激动剂。变构调节剂与完全激动剂结合使用时，可以进一步提高GPCR活性。
研究团队此前已经通过溶液NMR法分析发现，MOR处于非激活态、部分激活态和完全激活态三种结构之间存在动态平衡，其丰度比随着结合在细胞外周口袋的药物而变化。此外，他们还发现，BMS986122与MOR结合后，部分激活态结构的丰度比减少，完全激活态结构的丰度比增加，从而提高了MOR的活性。然而，其中具体的结构变化尚未被阐明。
此次，研究团队首次确定了BMS986122与完全激活剂结合状态下的MOR、G蛋白复合物的低温电子显微镜结构。观察结果表明，BMS986122虽然与MOR的跨膜螺旋3的细胞膜侧结合，但与未结合时相比，并未观察到显著的结构变化。但是，研究观察到第167位的精氨酸（编码为R167，存在于跨膜螺旋3中）与第254位的酪氨酸（编码为Y254，存在于跨膜螺旋5中）侧链之间的密度，比未结合时略强。
由此，研究人员发现，当将第254位的酪氨酸置换为苯茚二酮，R167与Y254的相互作用消失时，激活状态也随之消失。通过对NMR进行详细观察发现，变构调节剂从细胞膜侧与MOR的跨膜螺旋3结合，可使面向分子内部的R167更容易与Y254相互作用，进而导致由这些残基相互作用引起的跨膜螺旋6的开放完全激活态结构趋于稳定，增加了其丰度比，从而提升了MOR的活性。
今井上级研究员表示：“通过使用NMR观察动态变化，我们解明了激活机制中的横向相互作用。虽然有研究报告称其他GPCR没有结构变化，但通过这种方法仍有望开发出新的GPCR靶向药物。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Communications
论文：Structural and Dynamic Insights into the Activation of the μ-Opioid Receptor by an Allosteric Modulator
DOI：10.1038/s41467-024-47792-6
