日本近畿大学医学部的林秀敏主任教授和近畿大学医院癌症中心的中川和彦特任教授、京都大学研究生院医学研究科的茶本健司特定教授、京都大学高等研究院的本庶佑特别教授等人组成的研究团队与希森美康公司（Sysmex，浅野薰任董事长兼总经理）合作并发表研究结果称，通过血液中的“免疫检查点相关因子”可以预测包括Opdivo在内的抗PD-1抗体对非小细胞肺癌的治疗效果。相关研究成果已于4月2日发表在国际学术期刊《Journal of Clinical Investigation》上。
Opdivo为广泛用于多种癌症的治疗药物（中文商品名欧狄沃，供图：近畿大学）
肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占80%。直到1990年代，非小细胞肺癌4期的5年生存率还低至1%～2%。但随着新药的开发，从2000年代开始，其5年生存率已经提高到了20%左右。自2015年免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体）可用于临床以来，生存率虽还不高，但呈上升趋势，甚至出现了病症改善的病例。免疫检查点抑制剂是通过抑制存在于免疫细胞表面的PD-1（免疫检查点蛋白）而发挥作用（PD-1是由本庶特别教授发现的，并因此荣获诺贝尔奖）。它通过抑制PD-1与肿瘤细胞产生的PD-L1结合，增强免疫反应及抗肿瘤的治疗效果。但是，免疫检查点抑制剂仅在约10%～20%的患者中显示出长期疗效，因此预测它对哪些患者有效曾是一个难题。
2015年起至今，近畿大学、京都大学、小野药品工业公司和希森美康公司对非小细胞肺癌晚期病例开展了一项旨在寻找抗PD-1抗体生物标志物的医师主导临床试验“Nivolution试验”。研究人员对50例患者进行Opdivo治疗，采集了治疗前的血液样本，并使用希森美康公司的全自动免疫分析仪（HISCL）对可溶性免疫检查点相关因子（sPD-L1，sPD-1和sCTLA-4）进行了检测。该设备可以在短时间内高灵敏度地检测微量（约10～30微升）血液中的蛋白质等各种生物标志物，该公司还构建了这些因子的测定系统。已知这些因子会在淋巴细胞等细胞中表达，一部分因子会在血液中漂浮和循环。
此次，研究团队分析了这些因子与Opdivo治疗效果之间关系。
结果显示，就12个月无进展生存期比率而言，如果sPD-L1或sCTLA-4有一个较低，则显示出更高的有效性，如果两者都是低值，则有效性进一步提高。
研究人员还调查了可溶性免疫检查点因子与肿瘤组织中PD-L1表达（以免疫染色方法评估）的关系，发现可溶性免疫检查点因子的数值补充和提高了免疫染色作为生物标志物的预测能力。
此外，作为追加研究，研究人员还对在近畿大学医院、京都大学医学部附属医院、和泉市综合医疗中心接受抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗的147例患者进行了分析。
分析结果证实，利用可溶性免疫检查点因子可以进行高有效性预测。研究中并未发现该因子与抗癌药物或分子靶向药物的有效性有关，这表明可溶性免疫检查点因子是免疫检查点抑制剂的特异性生物标志物。
此外，研究人员对肿瘤大小、肿瘤组织中PD-L1表达、肿瘤组织和外周血CD8+T细胞的基因表达进行分析发现，在可溶性免疫检查点相关因子浓度较高的患者T细胞中，免疫疲劳因子的基因表达也较高。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Journal of Clinical Investigation
论文：Soluble immune checkpoint factors reflect exhaustion of antitumor immunity and response to PD-1 blockade
URL：www.jci.org/articles/view/168318
