九州大学的中山敬一主干教授与白石大智（研究生），金泽大学的西山正章教授、藤田医科大学的宫川刚教授、长浜生物科学技术大学的白井刚教授等人组成的研究团队发表研究成果称，解析出了自闭症发病的新型分子机制。该研究针对自闭症患者CHD8基因上的错义突变使用了6项预测评分，对特征进行了提取和分类，并进一步通过在干细胞和小鼠个体中导入高评分突变，确认了出现神经相关基因表达减少以及神经细胞分化障碍等变化。该成果有望为治疗方法的开发和自闭症发病的风险预测做出贡献。相关研究成果已于3月5日发表在国际学术期刊《Molecular Psychiatry》上。
图1 只有高评分突变会导致分子活性受损和小鼠的自闭症特征行为（供图：九州大学）
自闭症是一种以“人际交流障碍”和“活动及兴趣范围的显著局限性”为主要特征的神经发育障碍，其根本的治疗方法和准确的诊断方法尚未确立。
近年来，以自闭症患者为对象实施的大规模基因突变调查已经发现，CHD8基因上的基因突变数量最多。目前，已有研究报道了自闭症患者中存在的291个CHD8基因突变，同时也有大量的研究致力于关注CHD8蛋白质量的减少。然而，这种减少是由诸如无义突变和移码突变等基因突变引起的，而在CHD8基因突变中，大多数是由单个氨基酸变化引起的错义突变。
此次研究团队旨在分析错义突变如何参与自闭症的发病。
研究人员首先利用6项预测评分对CHD8基因上已报告的所有错义突变进行了特征的提取和分类，结果发现，CHD8基因的错义突变大致可以分为高评分组和低评分组。
为了揭示这些突变是以何种机制参与自闭症发病的，研究人员将多个代表性突变分别导入干细胞和小鼠个体进行分析。结果表明，导入高评分突变的干细胞中，神经相关基因表达减少，神经细胞的分化受到阻碍。
此外，研究人员还在导入高评分突变的小鼠中观察到了焦虑增加和社交行为异常等自闭症样行为。在引起小鼠自闭症样行为的突变中，有些伴有CHD8蛋白活性受损，有些则不然。这表明高评分突变可能以多种分子机制引发自闭症。
另一方面，低评分突变对所有蛋白的活性、细胞的分化、小鼠的行为都没有影响。这表明，目前已被报道的CHD8基因上的突变中，也包括并不直接参与自闭症的发病的突变。
通过使用本研究中采用的评分系统，有望提高自闭症发病风险预测和诊断的准确率。
中山主干教授表示：“我们已知许多精神疾病都与多种基因异常有关，而部分自闭症是由单一基因异常引起的。CHD8基因已被发现是自闭症突变频度最高的基因。尽管我们曾在世界上首次发表CHD8基因缺失的小鼠表现出自闭症特征行为（Nature 2016年），但人类的CHD8基因异常通常不是缺失，而是微小的点突变。这些微小的异常是如何引发自闭症的，过去并不明确。本研究揭示了其中的机制，更加接近了自闭症的病因，我认为这将有助于将来开发自闭症的治疗方法。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Molecular Psychiatry
论文：The complex etiology of autism spectrum disorder due to missense mutations of CHD8
DOI：10.1038/s41380-024-02491-y
