藤田医科大学的宫川刚教授、萩原英雄讲师等人组成的研究团队，在一项由全球7个国家105个实验室的研究人员参与的国际合作研究项目中，对包括智力障碍、自闭症、精神分裂症、双相型障碍、抑郁症、阿尔茨海默病等疾病模型在内的109种动物模型进行了脑代谢分析，证实了大脑的pH值和乳酸含量在许多疾病动物模型中存在共同变化，且这些变化与认知功能障碍的关联尤为密切。该发现有望加深人类对不同疾病中认知功能障碍的共同脑机制的理解。相关研究成果已发表在期刊《eLife》的网络版上。
图：大脑pH值和乳酸因环境因素而变化（供图：藤田医科大学）
此前已有研究显示，精神分裂症和双相型障碍等精神神经疾病的患者在葡萄糖分解产生能量的过程中存在异常。通常认为，葡萄糖代谢产生的酸性代谢物——乳酸的增加，会降低大脑的pH值。然而，关于这种变化是由疾病本身引起的与病情相关的现象，还是由服用抗精神病药物等次要因素（混合因子）引起的现象则一直存在争议。
宫川教授等人此前曾发现，精神分裂症和发育障碍、双相型障碍和自闭症的5种小鼠模型均表现出大脑的pH值降低和乳酸浓度增加，因此提出这些变化是与疾病病情相关的观点。然而，这种脑内变化是否是一种普遍现象，抑或是否与行为异常有关，一直不清楚。
此次，研究团队进行了一项由全球7个国家共131名研究人员参与的合作研究，采集了109种经过转基因或受到应激负荷等影响的共计2294只小鼠、大鼠和雏鸡等动物模型的全脑样本，对脑内pH值和乳酸含量进行了测量。通过这项全面性的分析研究人员发现，除了精神分裂症和发育障碍、双相型障碍、自闭症的动物模型外，在抑郁症、癫痫、阿尔茨海默病等多种疾病的动物模型中，其大脑的pH值和乳酸含量变化都存在共同特征。
具体而言，在109只动物模型中，约30%的动物大脑的pH值和乳酸含量发生了具有统计学意义的变化。其中大部分模型表现出pH值降低和乳酸含量增加。这意味着大脑的能量代谢异常在多数疾病动物模型中均有出现。同时，在对健康动物施加心理压力而制备的抑郁症模型（小鼠和雏鸡）以及诱发了与抑郁病并发风险高的糖尿病和肠炎的小鼠模型中，研究人员也观察到大脑的pH值降低和乳酸含量增加现象。这表明，各种后天环境因素也可能是导致这些变化的原因。此外，在研究团队此前分析过的模型之外的其他精神分裂症和发展障碍的小鼠模型中，也发现了大脑的pH值下降和乳酸含量增加现象。
在109只动物模型中，研究人员将最初获得数据的65只作为探索组，对乳酸数据和行为试验数据进行了综合分析。研究结果表明大脑乳酸含量的变化与行为水平上的功能发挥存在关联，特别是工作记忆的降低与乳酸含量的增加相关。在以其余44只动物模型为确认组的独立研究中，研究人员再次确认了大脑乳酸含量增加与工作记忆降低之间的关联。
研究人员在自闭症小鼠模型中，发现了多个表现出pH值降低和乳酸含量增加的模型，以及与之相反的pH值增加和乳酸含量降低的模型。据了解，这可能对应着不同个体症状差异较大的自闭症患者亚组（个体差异）。
本次研究获得的成果，有可能成为理解伴有认知功能障碍的多种疾病的共同脑内特性的新线索，并可能产生超出现有的疾病分类框架的影响。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：eLife (12:RP89376)
论文：Large-scale animal model study uncovers altered brain pH and lactate levels as a transdiagnostic endophenotype of neuropsychiatric disorders involving cognitive impairment
DOI：doi.org/10.7554/eLife.89376.3
