日本理化学研究所（理研）、顺天堂大学和东京大学的联合研究团队于3月26日发表研究成果称，创建了拥有自闭症谱系障碍（ASD）的新小鼠模型，并通过该小鼠的实验证实，通过给药可以改善ASD特有的一些行为变化。该成果有望加深对ASD的了解，并促进治疗方法的开发。
该研究团队由理研·脑神经科学研究中心的中村匠研究员、高田笃团队负责人，顺天堂大学研究生院医学研究科的加藤忠史主任教授，东京大学研究生院综合文化研究科的坪井贵司教授等组成。
研究成果概念图（供图：理研等研究团队）
自闭症谱系障碍（ASD）是一种发育障碍，主要表现为社交能力低、共情困难、特定兴趣和强迫性行为，近年来发病率呈上升趋势。据厚生劳动省统计，ASD患者占总人口的1%。该疾病与许多遗传因素相关，但其行为特征却多种多样，因此根据每个人的特征提供量身定制的治疗和教育援助非常重要。
据理研等机构称，美国最近的一项流行病学调查发现，2.8%的8岁儿童被诊断患有ASD，并发现了各种关联基因。
中村研究员等的联合研究团队首先着眼于被认为与ASD有较强关联的“KMT2C基因”，虽然研究结果表明KMT2C基因的确与ASD相关，但与症状之间的关系却不甚明了。为此，研究团队此次创建了缺损该基因的ASD新模型小鼠（KMT2C基因突变小鼠）。
研究人员通过实验对比了ASD模型小鼠和野生型小鼠的行为变化。结果显示，ASD小鼠对装有未知小鼠的笼子表现出明显不感兴趣的倾向，而且在改变如每天更换饮水角等行为模式规则时，也缺乏灵活应对能力。这证实了新创建的模型小鼠对研究人类ASD的行为和症状等是有效的。
研究还发现，模型小鼠的大脑中表达了除KMT2C以外的各种与ASD相关的基因，并且基于每种基因合成了多种蛋白质。研究团队认为，这些ASD相关基因的表达可能与症状相关。
实验中，正常野生型小鼠对未知小鼠表现出兴趣（A），ASD模型小鼠（Kmt2c基因突变小鼠）未表现出兴趣（B），且对行为模式规则也未表现出灵活性（C）（供图：理研等研究团队）
显示ASD模型小鼠（KMT2C基因突变小鼠）大脑中ASD相关基因表达增加的图表（供图：理研等研究团队）
联合研究团队还进行了在模型小鼠的饮水中连续4周添加被认为具有抵消KMT2C基因缺失影响的物质“组蛋白去甲基化酶（LSD1）”抑制剂“Vafidemstat”的实验，结果发现，一些ASD特异性行为得到了改善，并且模型小鼠中升高的ASD相关基因的表达也减少了。
中村研究员等认为，LSD1抑制剂Vafidemstat除ASD外，还有望用作治疗某些神经精神疾病的药物。相关研究成果于3月26日发表于英国科学杂志《Molecular Psychiatry》的电子版上。
给对未知小鼠并未表现出兴趣的ASD模型小鼠（Kmt2c基因突变小鼠）（左）施用药物（“组蛋白去甲基化酶（LSD1）”抑制剂）后，ASD模型小鼠变得像野生型小鼠一样对未知小鼠显示出兴趣的图表（右）（供图：理研等研究团队）
【相关链接】
• 理化学研究所“开发出自闭症闭谱系障碍的新模型小鼠——有望通过组学分析了解分子病理学和开发治疗方法”
【论文信息】
杂志：Molecular Psychiatry
论文：Transcriptomic dysregulation and autistic-like behaviors in Kmt2c haploinsufficient mice rescued by an LSD1 inhibitor
DOI：10.1038/s41380-024-02479-8
原文：JST Science Portal 编辑部
翻译：JST客观日本编辑部
