名古屋大学研究生院医学系研究科综合生理学领域的大屋爱实助教、中村佳子讲师、中村和弘教授组成的研究团队与大阪大学医学部附属动物实验设施、东京大学医学科学研究所等合作，共同发表研究成果称，明确了年龄增长型肥胖（中年发胖）的脑内机制。研究人员利用大鼠模型，对具有抗肥胖功能的黑皮质素4型受体随年龄增长而发生的变化进行调查发现，该受体定位于下丘脑神经细胞的初级纤毛上，而纤毛会随年龄增长而缩短。研究证实，限制饮食量可以抑制这种缩短。这一发现或将有助于预防肥胖及其相关疾病。相关研究成果已发表在3月7日的国际学术期刊《Cell Metabolism》上。
下丘脑神经细胞上的初级纤毛缩短会导致黑皮质素4型受体（MC4R+）减少，从而导致中年期肥胖。（供图：名古屋大学中村和弘教授）
肥胖与糖尿病、高血压等多种生活习惯病相关，其增加已成为全球性问题。当体内脂肪蓄积时，白色脂肪细胞分泌瘦素并作用于下丘脑，下丘脑分泌的黑皮质素（MC：饱腹信号分子）被黑皮质素4型受体（MC4R）接受时，就会激活神经回路，增加代谢率和产热量并减少饮食量，从而表现出抗肥胖效果。尽管年龄增长型肥胖的原因之一被认为是随年龄增长全身的代谢下降所致，但其机理一直不清楚。
为此，研究团队将重点放在了存在于大脑下丘脑中，具有抗肥胖功能的MC4R上。首先，当给9周龄（年轻）和6月龄（中年）大鼠施加寒冷刺激时，发现年轻大鼠表现出产热反应和能使产热的褐色脂肪细胞活动增强的心血管反应。而中年大鼠的这些反应则较弱，并且对MC的敏感度也降低了。
为了探究其原因，研究人员调查了年龄增长引起的MC4R在脑内的分布变化。研究人员使用了新开发的抗体，通过可视化大鼠大脑的MC4R蛋白，发现了MC4R定位于下丘脑室旁核和下丘脑背内侧核部分，特别是其中神经细胞的初级纤毛上。初级纤毛被认为是绝大多数正常细胞具有的天线结构，可以接收各种信号分子。
通过研究3周龄、9周龄、15周龄、24周龄大鼠的初级纤毛，研究人员发现，随年龄增长，初级纤毛会缩短。
在正常饮食、高脂饮食、限制饮食（正常饮食的60%）条件下，研究人员对初级纤毛随年龄增长的变化进行调查后发现，高脂饮食时，初级纤毛的缩短比正常饮食时更快。而在限制饮食时，缩短被明显抑制，这表明初级纤毛的长度与代谢量存在相关性。
此外，研究人员对9周龄的年轻大鼠的初级纤毛进行人为缩短操作，发现大鼠因代谢下降、食欲增加、体重和体脂率增加而变为肥胖状态。研究确认，该大鼠在寒冷刺激下代谢难以上升，也表现出肥胖患者中出现的瘦素抵抗性。
同时，为了研究初级纤毛的缩短机制，研究人员还对瘦素受体突变而表现出基因型肥胖的大鼠展开调查。结果发现，与预想相反，该大鼠的初级纤毛较长。
根据这一结果，研究人员推测瘦素和黑皮质素信号本身可能导致MC4R定位的初级纤毛缩短，并对此进行了验证。
研究人员对野生型大鼠限制饮食来抑制纤毛缩短，同时在其脑室内长期注射瘦素5周，结果发现初级纤毛出现了具有统计学意义的显著缩短。这表明，长期的瘦素作用会促进初级纤毛缩短，导致陷入肥胖的恶性循环。
此外，研究人员还进一步对18月龄的高龄小鼠限制饮食，结果在正常饮食条件下缩短的初级纤毛长度得以恢复。研究还证实，通过基因操作技术可以抑制纤毛缩短和体重增加。
据称，初级纤毛随年龄增长而缩短的现象被认为也发生在其他没有MC4R的初级纤毛中，这还可能是导致各种疾病的原因。
中村和弘教授表示：“未来，我们将努力开发根本性的医疗方法，包括开发在未病阶段预防生活习惯病的技术，以及从根本上预防和治疗肥胖的方法。同时，我认为未来有必要验证此次研究的结果是否也适应于人类。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Cell Metabolism
论文：Age-related ciliopathy: obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia
DOI：10.1016/j.cmet.2024.02.010
