宫崎大学农学部兽医学科齐藤晓副教授等与京都大学研究生院生命科学研究科吉村成弘副教授等组成的研究团队发表研究成果称，成功确定能够抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）增殖的新型宿主因子“ZCCHC3”，并阐明了其作用机理。研究表明，这种具有锌指结构的蛋白质能够通过抑制HIV增殖周期的至少两个阶段来发挥抑制病毒增殖的功效。这一发现有望为开发新的HIV控制方法奠定基础。相关研究成果已于2月17日发表在杂志《iScience》上。
图1 由“ZCCHC3”介导的HIV增殖抑制效果的作用模型（供图：宫崎大学齐藤副教授）
HIV在分类上属于逆转录病毒，是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的致病病毒，现在已经可以用有效的抗病毒药物来控制。然而，该病毒一旦感染就极难从体内清除。研究发现，HIV具有Vpu和Nef等普通逆转录病毒所不具有的辅助蛋白，这些蛋白可以对抗抑制病毒增殖的细胞蛋白。
为此，研究团队将明确不受HIV辅助蛋白对抗的宿主因子为研究目标，并利用生物成像和邻近依赖的生物素标记法（BioID）等手段进行了分析。
研究结果显示，拥有指状结构的蛋白质“ZCCHC3（Zinc Finger CCHC Domain Containing Protein 3）”是一种能够强效抑制HIV增殖的宿主因子。该蛋白质不仅对HIV，对猴免疫缺陷病毒等多种逆转录病毒都表现出了抑制效果。另外，研究还揭示，“ZCCHC3”通过与病毒的颗粒形成蛋白Gag、基因组RNA结合而发挥作用。位于该蛋白质羧基末端的锌指结构对于与Gag的结合至关重要，由此抑制了病毒侵入该粒子。
HIV病毒被称为包膜病毒，具有被脂质膜包裹的结构，颗粒形成蛋白Gag形成多聚体并充当支架，病毒RNA被引入其中从而形成新的病毒。
此外，研究还发现，“ZCCHC3”的中央结构域能够与病毒基因组RNA结合，并将其导入宿主细胞的细胞质中存在的颗粒状结构体——P-body中，从而抑制病毒基因组RNA进入病毒颗粒等。这一机制抑制了病毒蛋白质的表达。
这种由“ZCCHC3”介导的抑制HIV增殖的机制，与任何一种已知的抑制HIV增殖的宿主因子都不同。研究表明，它至少有抑制病毒生成、降低病毒感染的两种效果。
“ZCCHC3”在种类众多的哺乳动物中都有保存，两栖动物也存在类似的基因。因此，它被认为在生物进化学上也具有重要功能。据悉，未来研究团队将对人类以外的动物的“ZCCHC3”进行功能分析。
今后研究人员还计划研究清除持续感染的病毒，并致力于开发进一步提高抗病毒作用的改良型“ZCCHC3”，同时还将开发使用慢病毒载体的高效基因疗法。
齐藤副教授表示：“此次，我们与京都大学的吉村成弘教授合作，揭示了能够强效抑制HIV增殖的蛋白质‘ZCCHC3’的作用机理。由于需要解析的问题很多，我们花费了很长时间，但多亏了学生和国内外合作研究人员的帮助，论文才得以顺利发表。展望未来，我们希望利用‘ZCCHC3’以HIV增殖的多个阶段为靶点的特点，推动新型HIV感染症治疗方法的开发。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：iScience
论文：Host ZCCHC3 blocks HIV-1 infection and production through a dual mechanism
DOI：10.1016/j.isci.2024.109107
