东京医科齿科大学生物材料工程学研究所诊断治疗系统医学工程学领域的梶弘和教授与堀武志助教发表研究成果称，该团队与日本东北大学研究生院医学系研究科的有马隆博名誉教授以及熊本大学发生医学研究所的冈江宽明教授等人合作，利用人胎盘干细胞成功制作出了模拟人胎盘绒毛结构等特征的胎盘类器官（微型器官），并基于此成功开发出了片状胎盘屏障模型。研究证实，对于从孕妇到胎儿的物质转移问题，该模型能够实现与真实胎盘同等程度的定量评估。该模型有望实际应用于评估病毒、细菌、药剂等对胎儿的影响。相关研究成果已发表在国际学术期刊《Nature Communications》的2024年2月8日刊上。
梶 弘和（右）与堀 武志（左）。分别为东京医科齿科大学生物材料工程学研究所 诊断治疗系统医学工程学领域教授及助教（供图：东京医科齿科大学）
图1 药物经由胎盘向胎儿转移的示意图
胎盘的绒毛表面具有合胞体滋养层细胞，它是阻挡异物的主要屏障。但是孕妇服用的药物中，某些成分能够透过这道胎盘屏障，对胎儿产生不良影响。（供图：东京医科齿科大学）
图2 利用人胎盘干细胞制作的胎盘类器官（左）、胎盘屏障模型正视图（中），胎盘屏障模型侧视图（右，上部红色细胞为屏障细胞）（供图：东京医科齿科大学）
尽管人类的胎盘在保护胎儿免受药物和病毒等异物侵害方面起着关卡（屏障）作用，但部分病毒或药物仍可穿过胎盘影响到胎儿。人类胎盘的内部具有绒毛，绒毛表面的屏障细胞负责选择药物等物质是否转移到胎儿体内。为了开发出能够最大限度地减少对胎儿产生不利影响风险的药物，需要对转移量进行定量评估。
然而，不同物种的胎盘构造差异较大，难以通过动物实验来评估人类胎盘的功能。且真实人类胎盘的评估系统不仅结构复杂，而且胎盘的供应也存在困难。此外，迄今为止开发的胎盘细胞培养模型是由胎盘绒毛癌细胞培养而来，所以无法断言其能否准确进行评估。
东北大学的研究团队在2018年成功培养出了人胎盘干（TS）细胞，并证实了其能够长期稳定地保持未分化状态，可以分化出具有激素分泌作用的合胞体滋养层细胞（屏障细胞）和具有浸润能力的绒毛外滋养层（EVT）细胞等细胞。然而，长期稳定地单独培养屏障细胞仍然是一个难题。
为此，研究团队探索开发了与真实胎盘相似、能够让屏障细胞和位于其下方的细胞滋养层细胞共存的类器官。通过寻找培养条件，研究人员确认了使用琼脂糖和三种培养基可以培养制作出球形类器官，并由此成功制作出了屏障细胞位于表面、未分化细胞层积在内部的胎盘类器官。
研究证实，此次开发的人胎盘类器官具备分泌维持妊娠所需的hCG的能力，以及屏障细胞特有的融合能力。研究人员通过电子显微镜观察进一步发现，类器官表面存在的微绒毛的形状也与真实胎盘相似。
另一方面，球状类器官存在着难以对化合物进行定量评估的问题。
为此，研究团队通过应用人胎盘类器官的制作条件，尝试使用了插入柱型孔板将胎盘类器官进行片状排列的胎盘屏障模型。这种孔板具有在其中空部位配置柱状结构的双重构造，从而可以在柱状结构的底部培养片状胎盘屏障模型。将评估对象的溶液注入双重构造的下方面板，并分析经由胎盘屏障模型传递至上方面板的溶液，便可以定量评估物质的透过性。
实验结果显示，培养的片状细胞完全覆盖了柱状构造的底部，且具有屏障细胞层、胎盘干细胞层和内皮细胞层三重构造，并在屏障细胞表面确认到了微绒毛的形成。
研究人员将此次开发的胎盘屏障模型和使用真实胎盘的评估系统的功能进行了比较，得到了同等水平的结果。该模型不仅具有对右旋糖酐的粒径产生的相似透过性，还与真实胎盘一样，再现了对安替比林（一种止痛药）和咖啡因等的易透过性，和对草甘膦（一种农药）的难透过性。
今后研究团队将以早期应用为目标，向制药企业等机构推介成果，此外还将探讨优化模型形状等课题，且关于此次开发的人胎盘类器官具体相当于妊娠的哪个阶段的器官等基础研究也将推进。
堀助教表示：“此次开发的胎盘屏障模型有望成为一种有用的细胞培养模型，可用于揭示病毒或细菌等经由胎盘对胎儿产生的影响，胎儿期的物质传输以及胎盘形成和成熟过程等。此外，它还有望对药物开发，以及代替动物实验的药物安全性评估做出贡献。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Communications
论文：Trophoblast stem cell-based organoid models of the human placental barrier
DOI：doi.org/10.1038/s41467-024-45279-y
