日本国立精神与神经医疗研究中心（NCNP）神经研究所病态生化研究部的星野干雄部长、出羽健一博士（现理化学研究所脑神经科学研究中心）和东北大学研究生院药学研究科的有村奈利子副教授等的研究团队通过研究阐明，与唐氏综合症相关基因产物DSCAM通过去除突触内过量的谷氨酸后，能参与健全的突触功能、神经发育和小脑运动学习。星野部长表示：“本次，通过给失去DSCAM的小鼠给与利鲁唑（ALS治疗药物），小脑的学习功能得到改善。今后有望通过控制谷氨酸转运体促进神经精神疾病的治疗”。相关成果已刊登在《Nature Communications》上。
本次研究的示意图（使用BioRender制作，出自NCNP新闻稿）
在脑神经回路的突触传递中，信息是通过神经递质谷氨酸释放到突触间隙来传递的，除了传递所需的谷氨酸外，多余的谷氨酸会被周围的细胞迅速回收。然而，如果谷氨酸未被回收而残留下来，则会损伤突触功能，导致癫痫、精神疾病和发育障碍。
回收谷氨酸的谷氨酸转运体如何在突触中积聚并有效回收过量的谷氨酸，其分子机制尚未阐明。
研究团队发现DSCAM在小脑神经元中表达，尤其集中在浦肯野细胞形成的突触中。之后，还发现在DSCAM基因敲除小鼠中，浦肯野细胞上形成的突触（平行纤维突触）的谷氨酸回收受到阻碍。研究已知存在于伯格曼胶质细胞（星形胶质细胞的一种）细胞膜上的谷氨酸转运体——GLAST分子在突触处回收过量的谷氨酸中发挥作用。并发现敲除小鼠中GLAST在突触的积聚受到阻碍。
详细分析结果显示，浦肯野细胞膜上的DSCAM蛋白通过其胞外区域与伯格曼胶质细胞膜上的GLAST结合，将GLAST吸引到突触侧并使其积聚。当DSCAM丢失时，因伯格曼神经胶质细胞上的GLAST无法在突触附近积聚，从而无法有效回收过量的谷氨酸。这不仅会导致突触的正常功能丧失，也会导致小脑突触的发育因谷氨酸的溢出而受损，还会损伤小脑的运动学习功能。
此外，研究团队还发现，给予谷氨酸转运体促进药物利鲁唑能改善小脑突触的发育。
今后，不仅限于小脑，研究团队还将继续验证类似的功能是否也存在于大脑皮层等中，从而阐明唐氏综合症的精神和神经症状以及DSCAM基因突变引起的精神疾病的病理机制。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Communications
论文：Neuronal DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for the functional synapse formation
DOI：10.1038/s41467-023-44579-z.
