日本金泽大学癌症进展控制研究所的后藤典子教授和帝京大学尖端综合研究机构的冈田康司教授、东京大学研究生院医学系研究科的田边真彦纯教授等的研究团队与京都大学、东京医科齿科大学、神奈川县立癌症中心等共同发表研究成果称，确定了导致乳腺癌复发的原因细胞，并成功地在癌症干细胞的细胞群中发现并提取出了对抗癌药物等表现出抗药性的亚群，还确认了可通过强心苷杀死这些细胞。这一研究成果有望促进开发能够预防乳腺癌复发的治疗方法。相关成果已刊登在国际学术杂志《journal of clinical investigation》11月15日号上。
术前全身治疗后的残留癌细胞为高表达NRP1和FXYD3的祖先癌症干细胞群。（供图：金泽大学）
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，最新统计数据显示，每9名日本女性中就有1人罹患乳腺癌。乳腺癌也是女性的癌症死亡原因中排名第2位的疾病。尽管由于诊断技术和分子靶向药物的进步，可以治愈的乳腺癌病例数量不断增加，但众所周知，乳腺癌很容易转移和复发。
乳腺癌分为几种亚型，针对女性激素受体（雌激素受体和孕激素受体）和细胞表面受体HER2（人表皮生长因子受体-2）阳性的癌症已开发出分子治疗药物，并有望获得良好的治疗效果。但另一方面，对于这3种受体均为阴性的三阴性乳腺癌，目前尚无有效的分子靶向药物。
此外，对于三阴性乳腺癌，使用抗癌药物或分子靶向药物的术前全身治疗（NAC）被作为标准治疗法，但研究发现，具有NAC抵抗性的病例复发和转移率约提高2倍，预后有所不同。
本次，研究团队提出了NAC后隐藏在癌症干细胞群中的治疗抵抗性最强的癌症干细胞亚群（dtps：drug tolerant persisters）是导致治疗后复发和转移的原因的假设。
此前，研究团队曾发表报告称，可以使用细胞膜蛋白质神经纤毛蛋白1（nrp1）和igf1受体（igf1r：胰岛素样生长因子1受体）富集癌症干细胞。
研究人员针对来源于三阴性患者的癌症组织，使用nrp1和igf1r抗体富集了癌症干细胞，并利用单细胞RNA测序，全面分析了每个细胞中表达的基因。
结果发现，这些癌症干细胞群可分为5个簇。特别是被分类为簇1和簇2的癌症干细胞表现出了与被认为会引起三阴性乳腺癌的乳腺祖细胞高度相似的特性。此外，还发现这些干细胞对各种抗癌药物最具治疗抵抗性。
研究人员将这些干细胞命名为祖先癌症干细胞，通过进一步的分析发现，其在细胞膜上强烈表达FXYD3，且可以用相同抗体提取。
FXYD3具有保护将Na离子排出细胞外，并将K离子吸收进细胞内的Na-K泵在细胞膜上免受活性氧影响的功能。
研究人员将强心苷（Na-K泵抑制剂，用于治疗心力衰竭）给予祖先癌干细胞后，发现祖先癌干细胞的治疗抵抗性降低，且可以被抗癌药物杀死。另外还证实，实际上FXYD3在NAC抵抗性乳腺癌细胞中强烈表达。
将乳腺癌移植到小鼠体内，并模拟NAC用紫杉醇（抗癌药物）和哇巴因（强心苷）进行治疗后发现，随着时间的推移，肿瘤的形成被显著抑制，且FXYD3阳性的祖先癌细胞消失。
研究人员认为，通过在NAC中将联合使用强心苷或FXYD3靶向治疗和抗癌药物，有可能将NAC抵抗性转变为NAC敏感性。如果投入实际应用，将有望抑制复发和转移，有助于改善患者预后。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Journal of Clinical Investigation
论文：FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters
DOI：10.1172/JCI166666
