以日本近畿大学医学部内科学教室的渡边智裕特命教授和研究生院医学研究科的博士生大塚康生为核心的研究团队发布研究报告称，查明了因真菌感染引发免疫反应，从而激活细胞内分子的富亮氨酸重复激酶（LRRK2），导致急性胰腺炎重症化的机制。相关成果刊登于《Clinical and Experimental Immunology》上。
图1 重症急性胰腺炎的发病机制（供图：近畿大学）
急性胰腺炎患者数量在不断增加（2016年为7.8万人），其中19.7%发展为重症，重症死亡率约为20%。据分析，酒精或高脂肪饮食会激活胰腺腺泡细胞中的胰蛋白酶原，导致消化酶胰蛋白酶过量产生，促进自溶，从而导致急性胰腺炎恶化，但详细机制尚未明确，也没有确立根治疗法。此外，由于缺乏胰酶的小鼠也会发生胰腺炎，因此研究人员认为该疾病的发生可能还涉及其他机制。该研究团队先前已经证明，NOD1介导的对肠道细菌的免疫反应会加重胰腺炎。
博士生大塚表示：“重症急性胰腺炎的3～4成会并发真菌感染，有研究统计这类病例的死亡率高达40%。此外，LRRK2虽是帕金森病易感蛋白之一，但也被认为参与了对真菌的免疫反应，因此我们重点研究了LRRK2。”
研究团队首先给体内给与诱发急性胰腺炎药物的小鼠投用了LRRK2抑制剂。结果显示，抑制剂阻止了免疫细胞向胰腺的浸润，并减少了胰腺中炎性细胞因子的产生，从而抑制了胰腺炎。
此外，当对过度表达LRRK2的小鼠投用药物诱发急性胰腺炎后，发现胰腺炎恶化。过度表达小鼠中浸润胰腺的巨噬细胞增加，并且炎症细胞因子的产生也有所增加。此时，LRRK2在与胰腺炎相关的胰腺腺泡细胞和免疫细胞中都有表达。
于是，研究人员建立了仅在免疫细胞中过度表达LRRK2的小鼠并诱发了急性胰腺炎，结果发现急性胰腺炎恶化，并且免疫细胞也参与了恶化。LRRK2通过激活转录因子NF-κB，增加了炎性细胞因子IL-6、TNF-α和IL-12/23p40的产生，导致胰腺炎加重。
那么究竟是什么激活了LRRK2呢？研究人员尝试给过度表达LRRK2的小鼠投喂含有抗细菌药的水以清除肠道细菌，发现胰腺炎并未受到抑制。另一方面，当投喂含有抗真菌药的水清除肠道真菌时，发现胰腺炎受到抑制，炎性细胞因子也显著减少。
正在推进帕金森病临床试验
渡边特命教授表示：“首先，急性胰腺炎会破坏胰腺屏障，使肠道真菌侵入胰腺，当免疫细胞识别到这一点时，LRRK2就会被激活。我们认为被激活的LRRK2会通过产生炎性细胞因子使胰腺炎加重。”
本次研究揭示了通过LRRK2的功能调节和消除肠道真菌，创造新的急性胰腺炎治疗方法的可能性。此外，LRRK2抑制剂在帕金森病等中的临床试验正在推进中。
渡边特命教授表示：“虽然很难量化LRRK2，但目前已知基因突变与帕金森病、克罗恩病、麻风病等有关。通过检查血细胞的基因序列，或许可以预测疾病的重症化。在此基础上，可以考虑使用抑制剂等来防止重症化。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Clinical and Experimental Immunology
论文：Leucine-rich repeat kinase 2 promotes the development of severe experimental acute pancreatitis
DOI：10.1093/cei/uxad106
