目前，由过去以单一研究者为核心率领团队将基础成果转化为临床实践的药物开发流程，改为由基础研究人员和临床研究人员发挥各自的优势，解决临床问题的新型学院药物开发流程。以日本东北大学医院的藤村卓副教授为中心的研究团队基于东海大学医学部八幡崇教授的研究成果，与日本国内6家机构合作，针对手术难以根治性切除、免疫检查点抑制剂效果甚微的恶性黑色素瘤（Melanoma），实施了同时使用纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）抑制剂TM5614与免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）的Ⅱ期临床试验，验证了优于常规疗法的安全性和治疗效果。计划在明年增加机构数量进行Ⅲ期试验。
右起为东北大学研究生院医学研究科的宫田敏男教授、东海大学医学部的八幡崇教授、东北大学医院的藤村卓副教授。
虽然日本黑色素瘤的发病率为每10万人0.6例，低于美国（12.7例）和澳大利亚（33.6例）等国家，但日本黑色素瘤的恶性程度较高，其中肢端雀斑样黑色素瘤占41%。由于此类黑色素瘤基因突变较少，因此免疫效果较小，抗PD-1抗体等也难以发挥作用。例如，据称日本纳武单抗治疗黑色素瘤的有效率约为22%，而欧美国家为30%～40%。
目前，纳武单抗和伊匹单抗（ipilimumab）的联合疗法被用作使用抗PD-1抗体后的二次疗法。其海外有效率为21%，日本为13.5%，但超过一半的病例会出现严重的免疫相关副作用，其出现频率是单独使用纳武单抗的4倍，需要住院数月，甚至需要暂停癌症治疗。
为了解决这一问题，藤村副教授曾致力于开发抗PD-1抗体和干扰素β的联合疗法，但因制药公司的原因，不得不停止开发。就在此时他遇到了八幡教授。
过度表达uPA蛋白的癌症预后较差。另一方面，由于PAI-1具有抑制uPA蛋白的功能，所以估计PAI-1过度表达对uPA过度表达的癌症患者可能预后会较好，但实际流行病学的研究表明其预后较差。这就是所谓的PAI-1悖论。
其原因被认为是PAI-1和uPA的结合导致癌细胞与细胞外基质（ECM）分离，发生游离和转移，从而增加了恶性程度。一直在医学部从事基础研究的八幡教授表示：“在之前的实验中，实际出现过PAI-1使癌细胞无法移动的结果，但仅靠控制游离能力并不足以消除悖论，有必要从其他角度进行分析”。
由于抑制癌症免疫的TGFβ会强烈诱导PAI-1，八幡教授以PAI-1对免疫系统的控制为重点进行分析后，发现移植了PAI-1过表达细胞的小鼠出现免疫检查点抑制剂无效的现象，相反，当给予PAI-1抑制剂时，PD-L1表达降低，免疫检查点抑制剂的效果增加。换言之，PAI-1可以诱导PD-L1的表达并抑制癌症免疫。研究还发现，PAI-1、uPA、uPAR和LRP1形成四聚体可以激活JAK/STAT通路并增加PD-L1的表达。
此外，对移植多种癌细胞的小鼠进行的实验表明，即使单独使用PAI-1抑制剂也能发挥肿瘤抑制作用，与免疫检查点抑制剂联合使用时，对多种癌症都有显著的抗肿瘤作用。这些抗肿瘤作用是由PAI-1抑制剂解除免疫抑制、激活癌症侵袭性T细胞，同时减少了免疫抑制性细胞的肿瘤内浸润引起的。
八幡教授使用的PAI-1抑制剂是东北大学研究生院医学研究科的宫田敏男教授在东海大学任职时开发的。宫田教授表示：“我觉得提供给八幡教授的话，也许会得到新的发现，于是提供了该抑制剂，结果取得了非常好的成果。”
宫田教授将藤村副教授和八幡教授召集在一起，促成了这项由医师主导的临床试验。藤村副教授表示：“在与八幡教授共同研究和磋商的过程中，我便预感到可以取得成功”。
在该试验中，研究团队对单独使用纳武单抗没有效果的29名患者进行了连续8周给与纳武单抗和PAI-1抑制剂的联合治疗。结果发现，有效率达24.1%，几乎是纳武单抗和伊匹单抗联合疗法的两倍，疾病控制率高达62%。此外，出现了7例严重不良反应，其中可能与研究药物有因果关系的肝功能异常仅有2例，表明其安全性远高于纳武单抗和伊匹单抗联合疗法。藤村副教授表示：“对于在短短8周内就得出了这样的结果，我们也感到很惊讶。目前有多家医院表示希望继续该试验。明年，我们希望在14～15个设施进行Ⅲ期试验”。
制药企业无法实现的新模式
宫田教授出于与治疗黑色素瘤完全无关的目的，从数千种化合物中合成了PAI-1抑制剂。八幡教授出于知识好奇心，使用PAI-1抑制剂阐明了PAI-1在癌症中的作用。藤村副教授则基于八幡教授的研究成果，解决了自己正在研究的临床课题。研究者通过想和合作能够最大限度发挥各自的能力，实现了制药公司无法实现的药物发现。此次的成果不仅具有重要的科学和临床意义，还展示了一种只有在学院才能实现的新模式。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
