名古屋大学环境医学研究所的菅波孝祥教授和伊藤美智子特任副教授的研究团队与东京医科齿科大学生体材料工学研究所的田村笃志副教授等通过共同研究发现，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，巨噬细胞中的胆固醇积累会促进肝纤维化。该成果通过分析NASH小鼠模型和人NASH样本得出。此外研究团队还证实，NASH模型小鼠通过排泄积蓄的胆固醇可抑制肝纤维化。该研究成果有望促进NASH治疗方法的开发。相关成果已刊登在国际学术杂志《Journal of Experimental Medicine》9月19日号上。
研究概念图（供图：名古屋大学）
肥胖症正在全球范围内呈上升趋势，在日本，约30%的人在接受健康检查时被查出脂肪肝。大约10～30%的脂肪肝会发展为NASH，其特点是炎症和纤维化，最终导致肝细胞癌。而另一方面，NASH中积累的细胞毒性脂质加剧病情的机理尚不明确。
此前，研究团队使用独有的NASH模型小鼠证明，NASH是通过巨噬细胞在死亡肝细胞周围聚集而形成的。
此次，研究团队发现死亡的肝细胞内形成了胆固醇结晶，同时还发现死亡肝细胞周围积聚的CD11c阳性巨噬细胞中胆固醇含量增加，负责裂解细胞的溶酶体受到损害。在人NASH肝脏中也观察到了同样的情况。
此外，研究人员还发现了一种可以选择性促进溶酶体中细胞内胆固醇排泄的超分子聚轮烷。对NASH小鼠模型连续皮下给药6周后，发现CD11c阳性巨噬细胞的胆固醇含量选择性降低，促纤维化特征受到抑制，肝纤维化得到了改善。
使用培养的巨噬细胞进行的分析表明，胆固醇的过度积累会导致溶酶体损伤，并通过TFE转录因子家族等诱导促纤维化因子的表达。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Journal of Experimental Medicine
论文：Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH
DOI：10.1084/jem.20220681
