日本理化学研究所生命机能科学研究中心呼吸器形成研究组的榎本泰典研究员（研究当时，现为客座研究员，浜松医科大学再生与感染病理学讲座助教）和森本充组长、神戸大学医学部附属医院呼吸器内科的永野达也讲师等人组成的联合研究团队发布研究成果称，通过在培养皿上再现迷你肺泡，明确了发生肺纤维化的最早期现象。研究团队通过三维培养肺泡上皮细胞，并制作出了类似肺泡组织的肺泡类器官。此项分析发现，在Ⅱ型肺泡上皮细胞的组织干细胞中，细胞老化是其转化为纤维化诱导性特殊细胞状态的契机。该研究有望为难治性疾病特发性肺纤维化的病症分析和新药物开发提供帮助。相关研究成果于2023年8月31日发表在科学杂志《Nature Communications》在线版上。
图1 使用肺泡类器官模型解析肺纤维化的诱导过程（供图：理化学研究所）
肺纤维化是一种由于某种原因导致肺成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并随着胶原蛋白等异常蛋白质在肺泡壁中积聚，使其增厚变硬（即纤维化）的疾病，随着病情发展，呼吸功能将会下降并危及生命。特发性肺纤维化是其代表性疾病，由于病因尚不明确，目前没有有效的治疗方法，在日本也被列为罕见病。
此次，研究团队为了再现肺纤维化，首先向肺泡类器官的培养基中加入了博来霉素使DNA受损，然后在同一培养皿中培养了小鼠肺成纤维细胞。
通过对肺泡类器官中表达的基因进行全面分析，发现加入博来霉素使DNA受损的类器官中，代表细胞老化信号的p53（由抑制肿瘤的基因产生的蛋白质）信号出现了增强。
因此研究团队使用了增强p53信号的药物处理肺泡类器官后，发现无需加入博来霉素，周围的肺成纤维细胞也会被诱导为肌成纤维细胞。这表明受p53信号刺激产生的因子与纤维化诱导相关。
此外，研究人员还发现Ⅱ型肺泡上皮细胞中，p53信号的增强会导致其转变成为被称为“AT2-AT1过渡样状态”的类似于细胞分化的中间状态，与细胞老化中特有的基因一时性表达的细胞状态极为相似。
细胞处于这种状态时，会通过SASP（细胞老化随伴分泌现象）分泌出老化细胞特有的蛋白质。
研究团队进一步在SASP蛋白质群中寻找肌成纤维细胞分化的诱导因子，发现了TCFβ。自Ⅱ型肺泡上皮细胞向周围分泌的TGFβ作为自分泌（细胞分泌的因子作用于自身）也作用于Ⅱ型肺泡上皮细胞，并且增强了TGFβ的表达和活性化，引起了被称为正反馈的现象。
此外TGFβ的活性化足以使Ⅱ型肺泡上皮细胞转变为“AT2-AT1过渡样状态”，从而得出了TGFβ在Ⅱ型肺泡上皮细胞中的正反馈不依赖于炎症的肺纤维化的核心机制的结论。
研究人员使用人类肺细胞也确认了TGFβ正反馈的存在，以及不依赖于炎症的肌成纤维细胞的诱导。
榎本助教表示：“研究初期，我们花了很多时间来制作类器官和转基因小鼠，多亏了包括理化学研究所的工作人员等在内的众多人员的支持才终于取得了这一成果。我们希望今后能够进行具像化Ⅱ型肺泡上皮细胞的特异性治疗相关研究，并逐渐将研究转向临床。”
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Communications
论文：Autocrine TGF-β-positive feedback in profibrotic AT2-lineage cells plays a crucial role in non-inflammatory lung fibrogenesis
DOI：10.1038/s41467-023-40617-y
