作为阿尔茨海默病易感基因，有一个是载脂蛋白E（APOE）基因的4型（APOE4），日本人中估计约有10％携带该基因。携带APOE4的人罹患阿尔茨海默病的风险是不携带者的3.5倍以上。此外，研究还发现早期阿尔茨海默病患者大脑中神经细胞间的突触会消失，该现象与疾病的进展也有关。
图 APOE4星形胶质细胞中表达发生变化的基因解析图（供图：庆应义塾大学医学部）
通过对APOE3和APOE4星形胶质细胞进行全面的基因解析，确定了APOE4中表达发生变化了的基因。对细胞外基质蛋白进行编码的EDIL3显著上升。
庆应义塾大学医学部生理学教室的冈野荣之教授、渡部博贵特任讲师，以及该校研究生学科的村上玲博士生等人组成的研究小组明确了APOE4星形胶质细胞对神经细胞产生不良影响的分子机制。该发现有望为携带APOE4的患者研发量身定制的药物。相关研究成果已发表在Stem Cell Reports在线版上。
研究团队利用基因组编辑技术，将APOE基因为APOE3基因型的健康人iPS细胞编辑成了APOE4基因型iPS细胞的基因编辑株，并进一步制备出了携带APOE4基因型的人源星形胶质细胞。接下来，研究人员将APOE3或APOE4基因型的星形胶质细胞与神经细胞共同培养，研究了星形胶质细胞对神经细胞的影响。观察构成突触的突触脊椎形态，研究发现与APOE4基因型的星形胶质细胞一起培养的神经细胞突触脊椎数量减少，且成熟度下降。
研究团队进一步分析APOE4基因型星形胶质细胞中表达发生变化的基因，发现细胞外基质EDIL3出现升高。此外，当在含有大量EDIL3的培养基中培养神经细胞时，出现了与APOE4基因型星形胶质细胞一起培养时相似的突触脊椎数量减少现象。
这些实验结果表明，APOE4基因型星形胶质细胞会分泌细胞外基质EDIL3进而导致了神经细胞间的突触损伤。
此外研究人员通过对人体死后的大脑解析，发现以往被认为是各自独立对阿尔茨海默病产生影响的APOE4和EDIL3之间存在关联性的迹象。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Stem Cell Reports
论文：Astrocytic APOE4 genotype-mediated negative impacts on synaptic
architecture in human pluripotent stem cell model
DOI：10.1016/j.stemcr.2023.08.002
