日本理化学研究所生命机能科学研究中心器官诱导研究团队的负责人辻孝、高级研究员武尾真和客座研究员小川美帆等人组成的研究团队宣布，从毛发形态形成模型中发现了一种新的生物节律。研究人员通过特殊的毛发形态形成模型解析了新的生物节律机制，从而阐明了毛囊特异性节律是通过毛发生成器官毛囊的毛乳头细胞生成的微载体（microniche）（干细胞在体内为保持其特性所需的微环境）和毛母质细胞经时间和空间上的变化而产生的。该研究成果已发表在8月4日的国际期刊《Nature Communications》上。
图1 左图为小鼠毛球部的荧光显微镜图像，右图为毛母质细胞（红色）和毛乳头微载体（蓝色）的图像 （供图：理化学研究所）
生物节律在几乎所有生命现象中都发挥着重要作用，因此，生物节律一旦混乱则会影响生理现象和身体活动。
哺乳动物的毛发产生于毛囊根部的毛球部。毛囊在生物的一生中会经历周期性的反复萎缩和再生，毛发也会随着这个周期进行更替。小鼠的体毛有数种形态上可识别的类型，其中占70%的锯齿形毛发总是在特定位置呈现出往左右三次弯曲（拐弯）的模式。
研究团队以锯齿形毛发为模型，特别是把拐点形成过程作为模型，明确了出生后形态形成的生物节律的维持机制。
锯齿形毛发拐点形成的时间在年轻的成年小鼠中几乎是恒定的，但在老年小鼠中却各不相同。研究发现，周期约三天的生物节律会形成拐点，而这种节律会因衰老而紊乱。
图2 小鼠锯齿形毛发的形态分析（供图：理化学研究所）
为了阐明拐点形成的细胞结构，研究人员分析了第二拐点形成期毛球部的毛乳头细胞和与毛乳头细胞相互作用的毛母质细胞的细胞动力学。从而发现，毛乳头细胞由C1至C4四个不同的细胞群（簇）组成，分别形成不同的被称为微载体的微环境。
分析结果表明，在为期三天的拐点形成过程中，以一天一次为周期，在毛乳头同一侧的毛母质细胞中不对称地形成了一个增殖受阻区，在三天拐点形成过程中的第1天和第2天，这个增殖受阻区只面对毛乳头微载体的C2簇，而在拐点形成的第3天，它转变为同时接触C2和C3簇。
此外研究人员还发现，与C2和C3簇接触形成的毛母质的增殖受阻区会伴随着毛干的生长而迁移到毛囊上部并扩大，从而挤压毛干，形成拐点。这些结果提供了细胞动力学参与生物节律形成的新概念。
为了阐明拐点形成的分子构成，研究分析了拐点形成过程中毛球部基因表达的变化，发现参与调节细胞行为和多器官上皮-间叶相互作用的生长因子（分泌因子）——多效生长因子（pleiotrophin，Ptn）基因和参与多种生物过程的转录因子——ALF转录延伸因子3基因（Aff3），在拐点形成过程中的表达水平显著增加。
研究还发现，在拐点形成期的第2天和第3天，Ptn在毛母质细胞的增殖受阻区表达，而Aff3则在毛乳头微载体C3中中强烈表达。
为了研究Ptn和Aff3在拐点形成过程中的功能，用人为抑制或人为过度表达这两种基因的细胞重组毛囊（再生毛囊原基）来研究它们对锯齿形毛发拐点的影响。
结果显示，Ptn参与每天一次的毛母质细胞增殖受阻区的形成，而Aff3调节每三天一次的微载体切换，它们通过这种方式维持拐点形成的适当节奏。
一般认为，衰老现象是由于生物节律的紊乱导致形态形成模式的有序性降低而导致，而人类衰老过程中头发质量的变化是由于生物节律的转变。此次研究展现了对老龄化医学研究的贡献，以及为改善发质的新方法提供可能性。
研究团队负责人辻认为：“头发原本是上皮细胞的集合体经过纤维化形成的毛干，因此我们原以为如果解开毛母质细胞分裂的机制，或者通过仔细观察发出增殖指令的毛乳头细胞，就可以揭开真相，但事实证明这非常困难。此次经过擅长研究细胞运动的研究人员和技术人员的努力，得以从细胞运动中解开这种节律和形态的形成。此次研究成果展示了从生物学角度早期改善发质和衰老的可能性”。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Communications
论文：Cyclical dermal micro-niche switching governs the morphological infradian rhythm of mouse zigzag hair
DOI：10.1038/s41467-023-39605-z
