东京医科齿科大学难治疾患研究所神经炎症修复学领域的中村朱里（研究生）和酒井诚一郎助教、七田崇教授等人组成的研究团队与东京大学、东京都医学综合研究所、庆应义塾大学联合发布研究成果称，明确了脑梗塞后大脑内产生的脂肪酸代谢物修复残存神经细胞的机制。研究发现小鼠发生脑梗塞后，大脑中脂肪酸——二高-γ-亚麻酸及其代谢物、功能未知的脂质15-HETrE出现增加。研究证实投喂15-HETrE可以改善脑梗塞模型小鼠的神经症状等。这一研究发现有望作为目前尚无有效治疗药物的脑梗塞发病24小时后的新治疗药物。相关成果已发表在国际学术期刊《Neuron》7月24日号上。
图1：脂肪酸代谢物诱导神经修复的机制（供图：东京医科齿科大学）
脑梗塞是一种大脑血管堵塞导致脑组织坏死的疾病，占脑卒中（中风）的80%。在脑梗塞的治疗中，按照发病到获得治疗的时间，脑功能受损的程度会有很大的差异，4～5小时内可以抑制受损，但一旦超过24小时则很难抑制。丧失的功能经过2～3个月的康复治疗，会得到一定程度的恢复，所以研究人员推测在此期间神经细胞获得了修复能力并重建了神经回路。
另一方面，目前人类尚不清楚脑梗塞后幸存的神经细胞是如何获得修复能力的。
对此，研究团队使用通过外科处理引发脑梗塞的模型小鼠，从发病后1周内的脑梗塞灶周围的组织中提取脂质，并将脂质的种类与数量和正常小鼠进行了比较。结果发现脑梗塞后脂质代谢发生了变化。
发病3～6天后观察到不饱和脂肪酸的量增加，尤其是二高-γ-亚麻酸增加。研究人员还证实了这种脂质是通过磷脂酶A2（PLA2）从磷脂酰丝氨酸中分解出来的，而且PLA2缺陷小鼠的脑梗塞预后恶化。
此外研究人员还发现，在PLA2缺陷小鼠中，参与神经修复的基因组表达减少，坏死区域扩大。其中，瓜氨酸化酶PADI4（肽基精氨酸脱亚氨酶4）的表达下降最为显著。在PADI4缺陷小鼠中，确认了脑梗塞后神经症状的恶化和坏死区域的扩大。
此前有研究表明，PADI4通过将组蛋白瓜氨酸化，使染色质结构松弛并激活基因转录。因此，研究人员此次调查了其对脑梗塞后神经细胞修复功能激活的参与情况，发现神经修复作用基因的转录调控区域中的组蛋白通过PADI4瓜氨酸化，从而激活了基因的功能。
研究人员从PADI4缺陷小鼠的脑梗塞灶周围分离出细胞，并利用新一代测序技术调查了单细胞水平的基因表达，发现在模型小鼠中能够观察到的对神经修复起作用的基因表达却几乎没有出现。
此外，研究人员还明确了二高-γ-亚麻酸的代谢脂质15-HETrE为PADI4的强烈诱导因子。给脑梗塞模型小鼠投用该脂质后发现，脑梗塞灶周围的神经细胞中PADI4和参与神经修复的基因表达增加，脑梗塞症状改善且坏死区域出现减少。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Neurcn
论文：PLA2G2E-mediated lipid metabolism triggers brain-autonomous neural repair after ischemic stroke
DOI：doi.org/10.1016/j.neuron.2023.06.024
