以京都大学研究生院医学研究科的小川诚司教授、户井雅和教授、西村友美特定助教及该大学白眉中心的垣内伸之特定副教授等为核心的研究团队，针对近年来呈增加趋势的乳腺癌，全球首次阐明了该病自青春期前后首次发生基因突变到数十年后发病的整个过程。许多乳腺癌患者在青春期出现基因的驱动突变，甚至有在5岁时就出现较大突变，40多岁时才发病的病例。小川教授表示：“40岁以上的女性携带很多驱动突变。未来或许可以通过开发针对各个突变的抑制剂来进行预防”。该研究成果已发表在《Nature》上。
京都大学研究生院医学研究科的小川诚司教授
乳腺癌是日本女性中最常见的癌症，在过去30年间增加了约6倍。与其他癌症相比，乳腺癌多在40至50多岁的年轻时期发病。其原因被认为是大约70%的女性对雌激素敏感，而初潮、妊娠、分娩、哺乳和闭经等伴随雌激素增减等女性特有的生活事件会增加罹患乳腺癌的风险。
人类身体的细胞会随机发生基因突变。即使是看似正常的细胞也可能存在癌基因突变（驱动突变），但并不会因此导致癌症发病，还需要多个驱动突变的累积。目前为止的各种研究虽已阐明了主要的驱动突变，但最初的驱动突变在何时发生，又是如何一步步突变，并最终导致癌症发生的，这一过程的整体情况目前仍知之甚少。
小川教授表示：“我们关注乳腺癌是因为一个偶然的发现。西村（西村友美特定助教）在分析乳腺细胞时发现，看似不是癌症的细胞也存在同样的突变，于是开始了本次的研究。”
为了了解正常乳腺细胞中基因突变如何随着年龄的增长而积累，研究团队从不同年龄乳腺癌患者的乳腺组织和哺乳期妇女的乳汁中收集了乳腺细胞进行培养，并通过二代测序技术和系统发生树分析检测了单个细胞中积累的基因突变。
研究人员以癌细胞周围存在多个增殖性病变的乳腺癌病例为对象，从5例绝经前雌激素敏感型乳腺癌患者的切除组织中分别提取了乳腺癌、增殖性病变和正常乳腺上皮，并进行了全基因组分析。通过进行进化学中使用的系统发生树分析，确定了癌症和非癌症上皮的共同祖先，并阐明了癌症发生之前产生的驱动突变的类型和顺序。在某个病例中，细胞驱动突变之一的1:16基因（der）易位在5.8岁时发生，此后经过反复的基因突变，部分发展成了癌细胞，部分发展成了增殖性病变。在同一病例的另一种癌细胞中，在10岁时发生了der易位，并分化为正常细胞和癌细胞。当从手术标本中检测到der阳性细胞时，发现突变也扩散到了非癌症区域。还有一位患者在17岁时发生der易位，上述突变分别扩大到了3.5厘米和6厘米的范围。
5名乳腺癌患者中有4名发生der易位，推定发生的平均年龄为10.6岁（5.8～16.9岁）。从发生易位到乳腺癌发病相隔几十年的时间。另一方面，当检查发生der易位的绝经后乳腺癌患者的病变时，由于癌症发病时非癌症克隆并未扩增，由此推测非癌症克隆可能因绝经而消失。
此外，在未发生der易位的患者中，作为癌症起源的非癌症克隆在4岁时获得驱动突变——AKT1突变。带有AKT1突变的非癌症克隆区域扩大到6.5厘米的范围，并且在克隆中观察到多次癌变。
对共计21名患者的分析显示，乳腺细胞也随着年龄的增长而积累基因突变，绝经前每年积累19.5个突变，而绝经后则降至每年积累8.1个突变。此外还发现，有生育经历的女性的基因突变数量有所减少，而当发生驱动突变后，突变数量每年增加至210.4个。
绝经后突变积累速度的下降与绝经后雌激素的显着下降有关，这表明雌激素参与了基因突变的积累。另一方面，无论妊娠期间雌激素如何增加，针对有过生育经历女性的突变数量（54.8个突变）减少，据研究人员分析，哺乳后乳腺上皮细胞死亡，乳腺可能是由在此之前保持休眠状态的干细胞重建的。
揭示出生率下降与乳腺癌增加之间的相关性
小川教授表示：“此次，我们明确了出生率下降与乳腺癌发病率增加之间的相关性。此外，尽管der易位是占乳腺癌整体约20%的突变，但也有一定数量的女性在青春期时发生der易位后，以闭经为契机克隆区域消失而没有发生癌变。如果我们能够明确发展为癌症的克隆与消失的克隆之间差异的决定因子，则有望促进癌症风险的预测和有效的检查以及癌症预防措施的制定。希望通过将该方法应用于其他类型的乳腺癌，从而阐明其他类型乳腺癌的致癌机制。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：nature
论文：Evolutionary histories of breast cancer and related clones
DOI：doi.org/10.1038/s41586-023-06333-9
