东京医科齿科大学研究生院医齿学综合研究科的佐藤庄教授等人组成的研究团队与顺天堂大学、大阪大学、理化学研究所联合发表研究成果称，已阐明新型冠状病毒（SARS-Cov-2）的重症化机制。通过动物实验和使用多个患者标本进行的分析表明，重症患者血清中的IL-10浓度较高， IL-10改变肺泡巨噬细胞表达ACE2，从而感染整个肺部。研究还发现，一种新型受体“CiDRE”在具有重症化风险的遗传背景的人群中高度表达。该成果有望成为重症化的生物标志物。该研究成果已刊登在国际学术期刊《Immunity》7月12日号上。
图1 东京医科齿科大学研究生院医齿学综合研究科免疫学领域佐藤庄教授（左）、光井雄一非常勤讲师（右）（供图：东京医科齿科大学）
COVID-19于2019年首次报道，其感染和重症化机制至今仍未阐明。
肺泡巨噬细胞是存在于肺部的一种免疫细胞，可以保护肺部免受病毒等外敌的入侵。最初，由于新型冠状病毒不表达感染细胞时所利用的ACE2受体，因此认为其与感染和重症化之间的关联较低。另一方面，近期在重症患者的肺泡巨噬细胞中确认了新冠病毒，这表明其可能与感染加剧有关。
因此，本次研究团队聚焦于肺泡巨噬细胞，研究了其与重症化机制的关系。
首先，对仓鼠进行了病毒感染实验，并观察其肺部后发现，给予病毒1天后，确认了Ace2高表达的鼻子到喉咙的感染，但在肺末端的肺泡中未确认感染，第3天确认到肺泡的肺泡巨噬细胞感染。另一方面，将病毒直接施加到从健康仓鼠分离的肺泡巨噬细胞中的实验并没有导致感染。
因此，研究人员探讨了病毒首先感染鼻子和喉咙，然后转化以感染肺泡巨噬细胞的可能性。
使用东京医科齿科大学诊治的多个患者的临床样本（血液），对可能使巨噬细胞产生变化的细胞因子进行了研究。结果发现，住院后病情加重的患者群住院时抗炎细胞因子IL-10明显偏高。炎症细胞因子（IL6等）在重症化组和稳定化组中没有差异。
当在肺泡巨噬细胞中添加IL-10并进行培养后发现，肺泡巨噬细胞转变为抗炎性M2c肺泡巨噬细胞，Ace2的表达急剧上升，参与感染和恶化的分子的表达也显著上升。当对同一巨噬细胞进行病毒感染实验时，发现所有类型的病毒均能够感染。另外，还证实向受感染的仓鼠给予IL-10阻断抗体以抑制其功能时，可显着抑制重症化。
其次，为阐明与重症化相关的因子，进行了全基因组关联分析（GWAS），结果在IL-10受体附近发现IFNAR2基因（编码I型干扰素受体一部分的基因）上的单核苷酸多态性（SNP）re13050728。从QTL分析可知，该SNP的T/T基因型的人类单核细胞/巨噬细胞易重症化，而C/C型则相反。
此外，还证实了在T/T型中，IFNAR2和IL-10受体的跨越两个基因区域的剪接频繁发生，由此生成的新mRNA编码的受体“CiDRE”与重症化密切相关。
通过详细研究“CiDRE”的结构和功能，发现该受体通过在肺泡巨噬细胞中与IL-10结合，增强ACE受体表达、促进病毒感染的同时，捕获IFN-α、减弱信号并消除抗病毒反应，从而引发重症化。
IL-10的血清浓度和单核细胞的CiDRE表达量有望成为重症化的生物标志物。
佐藤教授表示：“目前，我们正在开发一种能够快捷进行感染和重症化预测的PCR试剂盒。CiDRE的表达量在T/T基因型和C/C基因型中明显不同，在确定重症化风险方面具有优势。由于C/T基因型存在个体差异，我们认为除了基因型之外，还可以通过观察表达量来进行预测。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Immunity
论文：Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity
DOI：10.1016/j.immuni.2023.06.013
