自然科学研究机构生命创成探究中心特任研究员南慎太朗（研究当时）、特任研究员古賀（巽）理恵（大阪大学蛋白质研究所助教）、古賀信康教授（大阪大学蛋白质研究所教授）与理研（理化学研究所）、名古屋大学、大阪大学等合作，全球首次在理论和实验两方面阐明了自然界尚未发现的未知可折叠αβ型蛋白质拓扑结构（拓扑结构：α-螺旋和β-链的二级结构在空间中的排布以及环的连接方式）远远多于目前在自然界中已发现的约400种，至少存在约1万种。相关研究成果已发表在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志上。
图1 由计算机设计的新型折叠蛋白质（供图：大阪大学）
蛋白质根据氨基酸序列形成特定的立体结构，并通过该立体结构发挥功能。蛋白质分子的氨基酸序列有着巨大的组合空间，即使是100个氨基酸残基的蛋白质，也存在着约10的130次方种组合方式。如果地球上存在着1000万种以上的生物物种，假设每个物种有10万个独特的遗传基因，则氨基酸序列的总数约有10的12次方种组合方式。即使如此，和10的130次方这个庞大数字相比格外渺小。这意味着还有大量的蛋白质尚未被自然界探索。
另一方面，尽管每年有1万个以上的蛋白质结构通过实验得到解析，但从蛋白质拓扑结构（折叠）的角度来看，最近很少发现新的拓扑结构。在过去的研究中，在理论层面考虑了关于蛋白质的折叠拓扑结构是否几乎已被自然界探索，或者是否还存在许多尚未被自然界所探索的蛋白质的折叠拓扑结构，但从未得到实验验证。
研究团队基于物理化学和蛋白质结构数据，提出了一套理论上区分蛋白质分子是否具有可折叠的拓扑结构的规则。然后，利用这些规则，对目前蛋白质结构数据库中不存在的、但被认为可能具有可折叠性的包含4～8股β-链构成的β-折叠的新αβ型拓扑结构（总计12,356个）进行了预测。此外，研究团队利用开发的“从零开始设计包含主链的蛋白质分子技术”，在计算机上对其中包含4股β-链构成的β-折叠并形成结扎的共8种新拓扑结构进行了设计。在验证设计的蛋白质折叠能力的实验中，研究人员发现所有这些拓扑结构的设计都如计算机设计的结构一样成功地折叠。这个结果表明约有1万个尚未被探索的可折叠αβ型拓扑结构存在，并且可以认为自然界中还存在许多尚未被发现的可折叠的拓扑结构。
基于这些结果，可以考虑到或许是因为生物进化至今时间相对很短，尚未发现所有可能的拓扑结构，又或许是因为所有地球上的生命有一个共同的祖先，所以在自然界中观察到的蛋白质拓扑结构可能存在偏差。
通过对这次实验发现的约1万个具有折叠αβ型拓扑结构的蛋白质进行设计，有望为医疗和工业领域开发出具有功能性的蛋白质分子。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Structural and Molecular Biology
论文：Exploration of novel αβ-protein folds through de novo design
DOI：10.1038/s41594-023-01029-0
