癌症进入晚期时会出现体重减轻、食欲不振等全身恶化症状。这种在多数晚期癌患者中出现的状态被称为“癌症恶液质”。“液”这个字让人感觉体内会产生某种液态物质，但其实不是。它是随着癌症的进展出现的症状的总称，是一种综合征。
对癌症预后有不良影响的癌症恶液质的研究一直处于滞后的状态。这是因为它是一种涉及多种生理异常的复杂身体障碍，而且没有建立起有效的分析方法。在这种情况下，理化学研究所（理研）的研究团队利用果蝇为实验模型，发现了癌细胞分泌的一种名为“Netrin”的蛋白质与“癌症恶液质”有关。
这种蛋白质能对体内与癌细胞相距甚远的组织产生作用，导致全身出现恶化症状。这一研究成果有望为治疗晚期癌症患者出现的全身恶化症状做出贡献，并有望提高生存率，改善“生存质量”（QOL）。
图 果蝇幼虫癌细胞分泌的Netrin作用于远处组织（供图：理化学研究所）
古代医书就有记载，但研究滞后
目前，关于癌细胞产生的机制已经有了各种各样的研究。防止细胞癌变，去除癌变的细胞或组织的新疗法也在推进开发之中。由于医学和医疗的进步，癌症5年、10年生存率也有所提高。然而，目前对于如胰腺癌等部分癌症，以及晚期癌症的治疗效果仍然不尽如人意。
80%以上的晚期癌症患者都可以观察到如肌肉和脂肪减少等癌症恶液质症状，并对预后产生负面影响。据理研的研究团队介绍，古代希腊的医学书籍中就有关于存在恶液质的记载。“cachexia”这个医学术语的翻译为“恶病体质”，从明治时代开始一直沿用至今。
在癌症以外的疾病中也发现了恶液质，因此伴随晚期癌症出现的症状被称为癌症恶液质。其代表性症状为由于骨骼肌等肌肉或脂肪的减少导致体重减轻和食欲不振，据说还伴有抑郁或焦虑等“精神衰弱”症状。
癌症恶液质不仅困扰患者，也给治疗的医生带来了极大的困惑。然而，由于难以利用个体进行研究和分析，因此对这种关系到患者生死的综合征机制的阐明研究一直处于滞后的状态。
产生不良影响的并非癌细胞本身
理研生命功能科学研究中心的冈田守弘研究员和Yoo Sa Kan组长等人组成的研究团队选择了适合在个体水平上分析复杂生理异常的果蝇作为实验模型。
研究人员重点关注人类各种癌症中确认变异的癌症基因“Ras基因”，在果蝇幼虫未来的眼部组织上表达变异型Ras基因，创建了癌症的实验模型。尽管成年果蝇眼中生长的癌细胞并没有转移或增殖，但80%以上的果蝇在数日内死亡。
对此，研究团队提出了“对全身产生不良影响的并非癌细胞本身，而是癌细胞分泌的物质”假设。在进行详细的分析后，找到了20种产生不良影响的物质候选。研究人员通过一系列实验设法抑制产生这些物质的基因表达以防止产生相应物质，结果发现，当抑制了让癌细胞分泌“Netrin”物质的基因表达后，个体的生存率显著提高。
Netrin是一种已知的参与神经回路形成的物质。研究团队使用荧光蛋白使Netrin可视化。结果发现，Netrin作用于对果蝇维持新陈代谢至关重要的脂肪体组织，抑制了名为肉碱的物质产生，而果蝇的脂肪体组织正好相当于哺乳动物的肝脏或脂肪。
理化学研究所的冈田守弘先生（左）与Yoo Sa Kan先生（供图：理化学研究所）
由能量不足导致的衰弱和死亡
肉碱拥有在细胞内将脂肪酸转化为能量的重要机能。通过一系列的实验和解析，研究团队发现，Netrin会降低肉碱的含量，从而导致能量不足，引发组织衰弱甚至死亡。
Netrin作用于远处的组织（脂肪体组织），抑制肉碱的产生，导致能量不足，使果蝇（个体）死亡的概念图（供图：理化学研究所）
研究发现，抑制Netrin的作用并不会影响癌细胞本身，但会增加肉碱的含量，从而显著提高生存率。此外，当向患有癌症的果蝇补充肉碱或由肉碱作用产生的物质“乙酰辅酶A”，都能提高其生存率。
已知随着癌症的进展，患者血液和尿液中的Netrin含量会增加，而血液中检测到的肉碱含量会降低。也就是说，Netrin和肉碱的关联很可能也适用于人类。
本次研究表明，即使无法消除癌细胞本身，也能改变距癌细胞较远的组织的代谢状态。仅凭这一点，就有可能避免个体的死亡。
抑制Netrin作用后果蝇生存率提高（供图：理化学研究所）
晚期癌症的生存率明显较低
日本国立癌症研究中心于3月15日公布了在全国癌症医学合作基地医院等2014～2015年被诊断为癌症的人5年后的生存率。最新的生存率（相对生存率）为66.2%。与过去的生存率相比，虽然数值略有改善，但正在稳步、切实地改善。
根据对447个机构，约94万人的“院内癌症”数据汇总显示，不同癌症类型的生存率与以往相比并未发生太大变化，男性前列腺癌为95.1%，女性乳腺癌为91.6%，生存率较高，而小细胞肺癌为11.5%，胰腺癌为12.7%，生存率较低。
即使是5年生存率较高的前列腺癌，如果按照进展程度来细分，Ⅰ期、Ⅱ期的生存率可以达到100%，但是到了Ⅳ期则降低到60.1%。乳腺癌Ⅰ期、Ⅱ期的生存率也在90%左右，但是到了Ⅳ期则大幅降低到39.8%。这个例子也说明了晚期癌症的生存率明显较低。
前列腺癌的5年生存率。总体较高，但进展至Ⅳ期时降至约60%（供图：国立癌症研究中心/癌症对策研究所/癌登记中心）
乳腺癌5年的生存率。进展到Ⅳ期时大幅降至约40%（供图：国立癌症研究中心/癌症对策研究所/癌登记中心）
癌症的发展程度也因部位而异。例如，前列腺癌发展缓慢，Ⅲ期、Ⅳ期的患者各仅占15%左右，从而提高了总体的生存率。相反，小细胞肺癌的癌细胞增殖速度较快，发展较快。胰腺癌在早期往往不易出现症状，多数患者在被发现时已进入了晚期。
改善全身症状在医疗上具有重要意义
遗憾的是，晚期癌症患者的生存率很低。癌症恶液质涉及复杂的因素，对晚期癌症患者的预后有重大影响。食欲下降就会导致体力下降。通过给予抗癌药进行化学治疗或对癌细胞进行放射线治疗都需要一定程度的体力。
据癌症专家介绍，即使有新开发的药物或有效的放射线疗法，虚弱的身体也无法承受，因无法接受这些治疗而最终导致死亡的情况并不少见。如何应对癌症恶液质是癌症医疗的一大课题。
也有一些研究成果表明，癌细胞释放的一种被称为“细胞因子”的小分子蛋白质可以作用于大脑，导致食欲下降。而一种具有促进食欲等作用的药物“阿纳莫瑞林”已于2021年1月获批并投入使用。对于此前一直不太明确的癌症恶液质这个棘手问题，目前研究正在逐渐取得进展。
此次研究中发现的Netrin和肉碱的参与机制有望在未来开发出相应的治疗药物。也就是说，即使无法消除癌细胞，也有可能延长寿命。即使癌症已经进展，只要能改善全身症状，也有可能提高生存率。这对癌症治疗的意义重大。
原文：内城喜贵／科学记者
原载自 JST Science Portal 网站
翻译：JST客观日本编辑部
【相关链接】
理化学研究所「与癌症恶液质相关的癌细胞分泌蛋白质的发现」
