大约5%的日本人患有未破裂动脉瘤，其发生过程和导致蛛网膜下腔出血的病理和病态尚不清楚。另外，脑动脉瘤包括呈气球状的囊状动脉瘤（占所有脑动脉瘤的90%以上）和橄榄球状的梭形动脉瘤（占所有脑动脉瘤的不到10%），目前也不清楚体细胞基因突变是如何参与的。
日本理化学研究所（RIKEN）脑神经科学研究中心的岛康之高级研究员（研究当时）、中富浩文团队长（杏林大学医学部教授）、太田仲郎客座研究员（东京大学研究生院医学系研究科教授）、生命医科学研究中心癌症基因组研究团队的笹川翔太研究员、中川英刀团队长、东京大学研究生院医学系研究科的齐藤延人教授、山梨大学医学部的金然正特任助教、大塚稔久教授等组成的国际联合研究团队报告称，从人类脑动脉瘤标本中鉴定出了对脑动脉瘤的发生具有非常重要的体细胞基因突变，并通过基因导入建立了首个小鼠脑动脉瘤新生和抑制模型。在脑动脉瘤的治疗方法中，只有开颅手术或血管内导管治疗可供选择，本次的成果开辟了药物疗法的第三选项可能性。中富团队长表示：“希望能够在10年内将其用于临床，因此计划以5年为目标开始临床试验”。相关研究成果已发表在《Science Translational Medicine》上。
图1 研究概要（供图：理化学研究所）
研究团队首先对外科手术时摘除的人类脑动脉瘤标本（65例）进行了全面的基因分析，发现405个基因发生了体细胞基因突变。这是首次证实PDGFRβ基因以外的基因与脑动脉瘤之间的关联性。另外，利用通路分析等多种基因相关性分析方法对405个基因之间的关系进行了分析，发现其中112个基因的突变相互参与了脑动脉瘤的发生。这些基因突变的多数为与癌症相关的基因，在92%的分析样本中发现了16个突变基因与参与炎症反应和肿瘤形成的NF-κB信号通路有关。这16个基因中有6个在梭形动脉瘤和囊状动脉瘤中都发现了共同的突变。
此外，研究表明，PDGFRβ基因的突变在最难治性的脑动脉瘤中选择性发生。比较脑动脉瘤标本的临床数据和基因分析结果后发现，11例预后不良的梭形动脉瘤病例中，有4例伴有PDGFRβ基因突变。并且，在至今为止没有关于突变的研究成果的囊状动脉瘤中，最难治性的20mm以上的大型、巨型囊状动脉瘤3例中有2例发生PDGFRβ基因突变。
另外，还证实位于动脉瘤外膜侧，被认为是血管壁干细胞的周细胞中存在较多PDGFRβ基因突变。PDGFRβ是受体酪氨酸激酶的一种，一般认为，当发生突变时，自磷酸化被促进并激活，导致位于信号通路下游的基因表达受到影响。在PDGFRβ基因发生突变的梭形和囊状动脉瘤两种类型的动脉瘤组织中均确认伴随有这种自磷酸化的周细胞的增殖和肥大。在这些标本中，还发现PDGFRβ基因和参与炎症的基因表达也有所增强。
对此，研究团队探索了抑制因PDGFRβ基因突变而增强的信号传导药物。着眼于许多针对受体酪氨酸激酶（包括PDGFRβ）的抑制剂，在PDGFRβ基因突变的人类细胞株上投放肾癌治疗药物酪氨酸激酶抑制剂——舒尼替尼（Sunitinib）后，发现这种抑制剂抑制了自磷酸化活性。
最后，为了验证在人体中检测到的PDGFRβ基因突变是否也会诱发小鼠形成脑动脉瘤，研究人员用病毒载体将PDGFRβ基因的突变型导入脑动脉血管壁。在导入突变型基因28天后，小鼠的基底动脉出现了梭形动脉瘤状的变化（血管扩张）。当给该小鼠模型给与舒尼替尼时，发现可以抑制动脉瘤的形成。由此，研究团队首次通过基因导入成功地建立了小鼠脑动脉瘤新生和抑制模型。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Science Translational Medicine
论文："Increased PDGFRB and NF-κB signaling caused by highly prevalent somatic mutations in intracranial aneurysms
DOI：10.1126/scitranslmed.abq7721
