由于胰腺癌难以发现且5年生存率较低，因此迫切需要开发有效的治疗药物。日本富山大学和汉医药学综合研究所的Suresh Awale副教授、学术研究部工学系的丰冈尚树教授、冈田卓哉助教、学术研究部医学系的藤井努教授、奥村知之讲师、名古屋大学研究生院医学系研究科的神田光郎讲师等人组成的联合研究团队，发现白花丹科植物蓝花丹（Plumbago auriculata）的成分白花丹醌（Plumbagin）对胰腺癌细胞具有选择性，以此为基础研究团队成功开发出了与现有抗癌药物具有不同作用机理的划时代胰腺癌治疗药物候选化合物。相关成果已刊登在《Journal of Medicinal Chemistry》在线版上。
图1：研究概要图（供图：富山大学）
胰腺癌与其他癌症种类相比5年生存率最低，因此被定位为最难治型实体癌。由于胰腺位于人体的深处，胰腺内形成的肿瘤血管较少，因此胰腺癌细胞具备即使在氧气和营养供应有限的癌症微环境中也能持续生存的独特生存机制。因此，针对快速增殖的癌细胞有效的吉西他滨和紫杉醇等现有抗癌药物对胰腺癌细胞无效。此外，现有治疗药物的严重副作用也是一大问题，因此开发可以在癌症微环境下有效发挥作用的、基于新作用机理的治疗药物势在必行。
研究团队发现，全球范围内广泛分布于热带至寒带的双子叶植物白花丹科百花科属的蓝花丹的成分——白花丹醌对癌症微环境下的胰腺癌细胞表现出了选择性细胞毒性。于是，研究人员尝试根据白花丹醌的化学结构合成新化合物，结果成功合成了比白花丹醌更强效，且表现出选择性细胞毒性的化合物3f。对作用机制的研究表明，化合物3f通过抑制Akt/mTOR信号传导通路发挥细胞毒性。在动物实验中，化合物3f也表现出足够的抗癌活性，以剂量依赖性方式显着抑制肿瘤的生长。
图2：蓝花丹的花蕾（供图：富山大学）
上述研究成果不仅表明新型白花丹醌衍生物3f作为与现有抗癌药物具有不同作用机理的新型胰腺癌治疗药物极具前景，而且有望扩大胰腺癌化疗方法的选项，具有巨大影响。此外，由于研究团队开发的新型白花丹醌衍生物3f为多药联合疗法提供了新的可能性，因此有望为克服当前治疗中的一大难题——抗癌药物耐药性做出贡献。
未来，研究团队将在临床研究中验证所开发的化合物3f作为胰腺癌治疗药物的有效性。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Journal of Medicinal Chemistry
论文：Targeting Pancreatic Cancer with Novel Plumbagin Derivatives: Design, Synthesis, Molecular Mechanism, In Vitro and In Vivo Evaluation
DOI：org/10.1021/acs.jmedchem.3c00394
