迄今为止，还不存在收录了对环肽药物研发而言非常重要的膜通透性数据的数据库，因不同测定方法之间测得的通透性数值存在着不能单纯比较等问题，所以人们期待能有专门的数据库。在此背景下，东京工业大学信息理工学院的秋山泰教授、柳泽溪甫助教、博士研究生李佳男等人组成的研究团队构筑了CycPeptMPDB数据库，全面收集了文献等来源的环肽膜通透性实验数据，并无偿公开。研究团队从论文和专利资料中共收集了7334种环肽膜通透性数据，在此基础上，还以统一的形式提供化学结构和三维构象数据等。该数据库的构建有望促进环肽药物的研发效率。相关研究已发表在《Journal of Chemical Information and Modeling》的电子版上。
图 东工大的中分子药物研发技术示意图（供图：东京工业大学）
作为低分子药物研发的替代，使用肽的肽药物研发备受瞩目。许多研究人员和企业尤其在致力于研发与直链肽相比，可改善体内稳定性的环肽药物。日本多年来也一直在推进开发可以快速、自动找出与靶标具有高亲和性的环肽的技术。
另一方面，仅有对靶标的高亲和性还无法作为药物使用。必须没有副作用、能稳定存在于体内，且能到达靶标部位。在上述条件下，环肽药物研发中最重要的课题就是药物到达细胞内部所需的细胞膜通透性。细胞被薄脂质膜（脂质双层膜）包裹，在设计以细胞内部的蛋白质等为靶向的药物时，需要有效地穿过该膜。而环肽的尺寸往往比传统的低分子药物大，因此膜通透性存在偏低的倾向。然而，在自然界中已经发现了膜通透性高的环肽，因此并非所有环肽都不能通过细胞膜。
即使开发出了亲和性优异的环肽药物，但因后期难以通过细微的调整来提高膜通透性，由此导致药物研发遭遇滑铁卢的情况屡见不鲜。为了解决这一问题，全球的研究人员都在努力尝试搞清楚提高膜通透性的原理。然而，由于实验数据分散于大量的文献中，数据收集成为后继研究人员进入该领域的一大障碍。
此次，研究团队开发的CycPeptMPDB详细调查了40多篇最新的论文和专利，对环肽的膜通透性数据进行了收集和分类，并将高级信息分析的结果加入到了该数据库中。目前CycPeptMPDB共收录了7334种环肽的膜通透性测定值，并逐一附加了测定所用实验方法以及发表团队等详细信息，能够简便地查询出符合特定条件的数据。尽管环肽具有复杂的分子结构，但CycPeptMPDB采用HELM（Hierarchical Editing Language for Macromolecules，大分子层次编辑语言）形式的灵活记述法统一表示了所收集的所有环肽结构。此外，为了提升用户便利性，还以SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System，简化分子线性输入规范）形式描述了其化学结构，计算并收录了各环肽分子可能的三维结构（立体构象）的范例。另外，CycPeptMPDB还具有显示数据分布的各种统计可视化功能，可以一次性下载所需数据。
本研究团队一直都在致力于开发与环肽相关的各种技术。第一作者、博士研究生李佳男开发出了利用深度学习技术预测环肽在体内持续性的技术，并发表了有关论文。乍看之下，似乎可以使用相同的方法来预测膜通透性，但在预测膜通透性时，由于测定方法不同，存在很多诸如不能单纯比较测定值的问题点。此外，由于膜通透现象本身就很复杂，因此相较于预测体内持续性，需要更加仔细地收集大量的数据。此次的CycPeptMPDB就是在考虑到了这些要素的基础上，基于此前在研究中颇费苦心获得的环肽数据整理方法的经验技巧而开发出来的。
研究团队表示，今后，除了定期增加收录件数外，还将提高信息分析精度（例如环肽的三维立体构象的呈现、表面积的计算等）。此外，由于采用先进的物理化学模拟技术来预测环肽膜通透性需要大量的计算时间，因此还将尝试只实施极短时间的模拟，根据模拟时出现的运动特征，通过AI简便地预测膜通透性的方法。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Journal of Chemical Information and Modeling
题目：CycPeptMPDB: A Comprehensive Database of Membrane Permeability of Cyclic Peptides
DOI：10.1021/acs.jcim.2c01573
