京都大学研究生院生命科学研究科的神户大朋副教授、我妻拓实（研究生）以及同校研究生院农学研究科的木下政人副教授等人组成的研究团队与冈山理科大学、名古屋大学、美国密苏里大学联合发现黑色素生物合成不仅需要铜，还必须要有锌。研究团队通过分析青鳉以及细胞培养所用的黑色素合成酶TYRP1、锌转运蛋白复合体得出了该结论。那么，锌等必需微量元素是如何与生物体相互作用呢？相关研究成果已发表在了国际学术杂志《Communications Biology》的4月18日刊上。
图：缺失两种ZNT复合体的青鳉体色中，野生型的黑色色素区域变成了棕色调（上），黑素体不成熟且呈破碎状态（下）。(供图：京都大学，Modified from Wagatsuma et al. Commun Biol 6, 403 (2023) doi: 10.1038/s42003-023-04640-5.)
黑色素是决定皮肤、头发和眼睛虹膜颜色的主要色素，具有保护皮肤免受紫外线伤害的作用。在体内有黑色的真黑素和黄红色的褐黑素这两种生物合成黑色素。这两种物质的含量和比例决定了皮肤和毛发的色调。黑色素由称为黑素细胞的细胞中的黑素体（细胞器）以酪氨酸为起始物质合成的，这种生物合成包括酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸酶相关蛋白1（TYR1）、酪氨酸酶相关蛋白2（TYR2）这三种酶。TYR功能丧失会导致白化病，而TYR1功能丧失则会导致色调变为棕色调。
研究团队自2002年起开始研究金属类必需微量营养素与生理功能之间的关系。2011年，研究团队与日本理化学研究所共同发表了定位于微量金属和内质网或高尔基体中的两种锌转运蛋白复合体（ZNT5-ZNT6异质二聚体、ZNT7同质二聚体）发挥着向锌酶提供锌的作用。之后，研究团队成功培育出了缺失这两种锌转运蛋白复合体的青鳉。
研究团队注意到，这些青鳉的色调比野生型更浅。与野生型相比，体内黑色素含量大幅减少，通过电子显微镜观察发现，缺失型青鳉的黑素细胞内的黑素体是未成熟的。
为了研究两种ZNT复合体在黑色素合成中的作用，研究人员在人类黑色素瘤细胞中制作了缺失两种ZNT复合体的缺失型株。结果显示，这些缺失型株的色调变得更浅，呈棕色调，黑色素含量也有所减少，而正常株呈现黑色。
这种变为棕色调的现象在具有TYRP1突变的哺乳动物中被广泛报道。因此，在缺失两种ZNT复合体的人类细胞中对这三种黑色素合成酶进行分析，结果发现TYRP1消失。进而在该缺失型株上表达两种ZNT复合体后，棕色调恢复为黑色，同时恢复了TYRP1的表达。在TYRP1缺失株中，观察到与两种ZNT复合体缺失型株相同的棕色调，和相似程度的黑色素。这说明两种ZNT复合体是通过TYRP1的表达来参与黑色素合成的。
研究团队还进一步分析了两种ZNT复合体的功能。当在人类黑色素瘤缺失两种ZNT复合体的缺失型株中暂时过度表达TYRP1时，TYRP1的表达会消失，但如果同时重新表达两种ZNT复合体，TYRP1的表达则会恢复。然而，在没有锌转运能力的细胞中，即便重新表达两种ZNT复合体，TYRP1也没能重新表达。这表明，两种ZNT复合物转运的锌对TYRP1的表达至关重要。
过去70多年来，人们一直认为只有铜对黑色素生物合成至关重要，但现在人们发现锌对于正常的黑色素生物合成也是必不可少的。
美白化妆品中含有能与TYR的铜结合并抑制其功能（螯合）的成分，因此，利用同样能螯合锌的成分也可以抑制让皮肤变黑的真黑素的生成。
神户副教授表示：“我们发现TYR可以作为铜酶，而TYR1可以作为锌酶发挥作用。尽管TYR和TYR1的氨基酸序列相似度超过70%，两种酶的形状也几乎相同，但它们严格控制着极微量的金属元素。我们希望揭示生物体如何识别极微量的金属元素，或者说金属元素如何识别生物体。锌不仅是蛋白质的结构因子，还参与生物体内的多种功能，而且还有报道称锌与神经退行性疾病等有关。我们期待阐明这些机制能够带来更广泛的应用。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Communications Biology 6, 403 (2023)
论文：Pigmentation and TYRP1 expression are mediated by zinc through the early secretory pathway-resident ZNT proteins
DOI：doi.org/10.1038/s42003-023-04640-5
