大阪大学免疫学前沿研究中心的铃木一博教授和白井太一朗特任研究员等人组成的研究团队发现，免疫调节因子COMMD3/8复合物与自身免疫性疾病的病情恶化有关，同时确定了能够抑制COMMD3/8复合物作用的化合物雷公藤红素（celastrol），并阐明了COMMD3/8复合物可以成为自身免疫性疾病的新治疗靶点。铃木教授表示：“雷公藤红素对小鼠没有重大副作用，为了开发可应用于人类的低分子化合物，我们正在与制药公司推进研究”。相关成果已发表在《Science Immunology》上。
图1. 雷公藤红素与COMMD3/8复合物之间的相互作用（图片：© 2023 Shirai et al., Science Immunology）
COMMD3/8复合物由蛋白质COMMD3和COMMD8组成，研究团队将其定性为传递控制免疫细胞迁移的趋化因子受体信号的分子。研究团队揭示了COMMD3/8复合物在B淋巴细胞迁移和诱导免疫反应中发挥重要作用。
铃木教授考虑到“由于COMMD3/8复合物在诱导免疫反应中起着重要作用，因此可能与自身免疫性疾病有关”，于是将关注点放在了患者数众多的自身免疫性疾病类风湿性关节炎上。类风湿性关节炎的病态涉及多种机制，已知其中的一种机制是由B淋巴细胞介导的免疫反应产生的自身抗体从而引起病情恶化。
图2. COMMD3/8复合物缺陷（A）和雷公藤红素（B）对类风湿关节炎模型小鼠关节炎严重程度的影响（图片：© 2023 Shirai et al., Science Immunology）
当破坏了类风湿性关节炎模型小鼠的COMMD3/8复合物后，研究团队发现小鼠产生的自身抗体出现下降，同时关节炎的进展被抑制。由此可确定COMMD3/8复合物与类风湿性关节炎的恶化有关。在寻找抑制COMMD3/8复合物作用的化合物时，研究团队发现了雷公藤红素的功效。雷公藤红素是抗炎性植物雷公藤的主要活性成分，但其药理作用机制尚未完全明了。
将雷公藤红素注射给类风湿性关节炎模型小鼠后，出现了与破坏COMMD3/8复合物相同的效果。研究团队利用分子动力学模拟和质谱分析等发现，雷公藤红素通过与COMMD3的第170个半胱氨酸共价结合，可抑制与COMMD8形成复合物。铃木教授解释说：“COMMD3和COMMD8都不能单独存在，会很快被分解”。
有趣的是，雷公藤红素虽然能抑制B淋巴细胞的功能，但对T淋巴细胞并没有影响。传统的用于自身免疫性疾病的免疫制剂会停止所有免疫力，因此副作用也很大。
铃木教授说到“或许可以研发出一种不会全面抑制免疫的治疗药物。此外，如果能够研发出以雷公藤红素为先导化合物的低分子药物，在医疗经济方面也会大有益处。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science Immunology
论文：Celastrol suppresses humoral immune responses and autoimmunity by targeting the COMMD3/8 complex
DOI：10.1126/sciimmunol.adc9324
