一个只靠抗癌药物便能根治癌症的时代或将来临。日本九州大学生体防御医学研究所的中山敬一主干教授、比嘉纲巳助教、冈毅宽研究员等组成的研究团队发现，诱使大肠癌复发的癌干细胞的一部分通过表达p57基因而进入休眠状态，从而避开抗癌药物的攻击。中山教授表示：“这项研究成果为癌症治疗提供了新的靶点。我们可以通过抑制p57的活性，唤醒癌干细胞活动，从而使抗癌药物发挥作用。目前正在推进开发基于这一思路的药物。”该研究成果已发表在《Cancer Research》杂志上。
九州大学生体防御医学研究所中山敬一主干教授
据统计，男性每11人中有1人，女性每13人有1人一生会罹患大肠癌。对于3期及之前的患者，可通过手术和化疗的组合疗法在一定程度上获得治疗，但一旦病情发展到4期，患者的5年生存率便大幅下降。这是因为残留的癌干细胞会持续产生新的癌细胞致使癌症复发。
已知有多种机制会导致人体对抗癌药物产生抗药性，其中之一是癌细胞进入休眠状态停止增殖。研究团队此前在白血病中发现了这种现象，并在本次研究中以大肠癌这类常见癌症为对象进行了研究。
通过清除p57表达细胞，可抑制大肠癌的复发（供图：九州大学）
为了寻找诱使癌症复发的癌干细胞，研究小组建立了一个大肠癌模型，再现了患者实际的生理环境，并使用单细胞RNA测序技术分析了切除组织中的所有细胞。人们已知，Lgr5在癌干细胞中高表达，本次研究进一步发现了Lgr5高表达细胞中存在两种不同状态的细胞：增殖速度快的细胞群和增殖缓慢的处于休眠状态的细胞群。
研究发现，在休眠状态的癌干细胞中，p57基因具有特异性表达，这一现象可作为细胞群的高敏标记。
在正常情况下，由于p57表达细胞处于休眠状态，在未接受抗癌药物治疗的通常状态，这类细胞也不会对肿瘤的增殖起到促进作用，但在接受了抗癌药物的治疗后，它们便会成为癌症复发的主要原因。抗癌药物治疗后，增殖速度快的细胞死亡，而处于休眠状态的p57表达细胞则能存活下来，并从休眠中苏醒开始增殖。也就是说，无论接受多少次抗癌药物治疗，只要不能杀死p57表达细胞，癌症就会无限复发。
为此，研究小组培育了一批基因改造小鼠，小鼠一旦投放特定药剂便停止p57基因表达，然后将癌症细胞移入这些小鼠体内，分别对比未进行任何处理组、接受抗癌药物组和接受抗癌药物且停止p57表达组的反应。结果显示，与未进行任何处理组相比，接受抗癌药物组的癌组织大小减少了约一半，而接受抗癌药物且停止p57表达实验组则缩小到原本十分之一大小。这一结果表明，p57表达细胞是治疗后癌症复发的主要原因。
p57是细胞周期阻滞的重要基因，它作为细胞增殖的强力制动器已经为人所知。也就是说，本次研究发现的p57在癌干细胞中具有特异性表达现象，这意味着其不仅可作为有效标记基因，还说明它直接参与了维持癌细胞休眠状态的机制中。因此，只要通过抑制p57的分子功能，就能让癌干细胞从休眠中醒来，这样便能通过抗癌药物将其根除。
研究团队目前正在开发让p57表达细胞解除休眠，重获活性的药物，如果这项研究获得成功，未来或许不依靠手术便能根治癌症了。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Cancer Research
论文：Ablation of p57+ quiescent cancer stem cells suppresses recurrence after chemotherapy
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-22-2578
