科学研究 - 产生反式脂肪的肠道菌会恶化肥胖症和高血糖，理研判明机理为新疗法开辟道路

人类肠道中存在着无数“肠道菌”，虽然种类和数量无定论，但据说有500～1000种，数量多达40万亿甚至100万亿，其重量加在一起据说有1～2公斤。这些细菌可以产生多种人类自身无法合成的物质，对维持我们的身体健康有很大的作用，但另一方面，如果细菌失衡，会导致多种疾病。

现在认为肠道菌是对健康而言的一个重要关键词。我们经常会听到“调理肠道环境”的说法。最近有研究发现了与糖尿病等生活习惯病相关的肥胖和高血糖有关的肠道菌，但并不知道这些细菌是通过怎样的机制使健康恶化的。目前，日本国内很多研究机构都在挑战解开这一谜团。

日本理化学研究所（以下简称“理研”）与大学的研究人员合作，在该领域取得了很多研究成果，2023年1月18日理研宣布，发现某些会产生对健康有不良影响的反式脂肪酸的肠道菌会加剧肥胖。如果能清除这种细菌，肥胖和高血糖的症状就会得到改善，人们有望根据这一发现开发出新的治疗方法。

摄取高脂肪食物后，肠道菌会产生过多的不良脂质（反式脂肪酸），导致肥胖和高血糖加剧的机理概念图（图片由理研提供）

重点关注从肥胖小鼠肠道分离出来的细菌

发布此次研究成果的是理研生命医科学研究中心粘膜系统研究负责人大野博司、特别研究员竹内直志（现为客座研究员）等组成的研究团队。大野一直在理研研究肠道菌在生活习惯病中的作用。

位于横滨鹤见区的理研生命医科学研究中心（图片由理研生命医科学研究中心提供）

据研究团队介绍，肠道菌会代谢膳食的部分成分，生成低分子化合物，因此肠道菌与饮食起因的健康问题和疾病密切相关。例如，肉类等食物中含有的磷脂在被肠道菌代谢后会被吸收进体内，转化为加剧动脉硬化的物质。

大野等人认为，关注肠道菌产生的物质，就可以找到将肥胖和高血糖与肠道菌联系起来的新机制。为此，他们把重点放在了从肥胖和高血糖实验小鼠体内分离出来的名为“Fusimonas intestini” （FI）的细菌。调查了肥胖糖尿病患者和健康人各34人的大便，发现患者携带FI菌的比率比健康人高出约2倍，并且携带者体内FI菌的数量与空腹时血糖值和肥胖度（BMI）呈相关关系。

此外，研究团队还进行了一项实验，对无菌状态仅携带大肠杆菌、和同时携带FI菌和大肠杆菌的两组小鼠，分别投喂正常饮食和高脂肪饮食。结果显示，与仅携带大肠杆菌的小鼠相比，同时携带FI菌的小鼠被喂食高脂肪食物后，体重和脂肪重量明显增加，血液胆固醇水平变得更差，血糖值也有恶化的倾向。

与没有FI菌的小鼠相比，肠道菌中有FI菌的小鼠内脏脂肪的重量出现增加（图片由理研提供）

研究团队进一步调查了携带较多FI菌的小鼠，发现其体内一种名为“反油酸”的反式脂肪酸含量增加。此前研究已知，反式脂肪酸会使低密度脂蛋白胆固醇，也就是坏胆固醇升高，对血管等产生不良影响。

大野等人还进行了一系列其他实验，根据这一系列实验的分析结果，明确了以下机制：“如果大量摄取高脂饮食，肠道菌的FI菌就会产生不良脂质作为代谢物。这会对肠道的功能（肠道屏障功能）产生不良影响，并加剧肥胖和高血糖等代谢性疾病。”

还有牙周病和多发性硬化症恶化机制的论文

大野等人在发布此次研究成果之前，还发现了肠道菌会加剧牙周病和多发性硬化症。2021年，该研究团队与理研的客座骨干研究员山崎和久教授（新潟大学名誉教授）等人通过共同研究，阐明了肥胖会引发肠道菌变化导致牙周病加重的机制，并于同年6月在美国的微生物学会杂志上发表了相关论文。

牙周病是由细菌感染引起的炎症性疾病，随着病情的发展，后期会导致支撑牙齿的骨质溶解。据说30岁以上的成年人中约有80%都患有牙周病。这是与饮食生活有关的生活习惯病之一，是一种不容轻视的牙齿疾病。日本临床牙周病学会的资料显示，人的口腔内有400～700种细菌，每毫克牙菌斑中就有大约10亿个细菌。

山崎和大野等人的研究团队着眼于肥胖会导致牙周病趋于恶化这一事实，开展研究，希望能揭示其内在原因。实验中，他们首先将被喂食高脂肪食物而变得肥胖的小鼠的肠道菌移植到普通小鼠体内。结果发现，普通小鼠的牙周病也容易加重。由此明确了肠道菌的变化与牙周病恶化有关的事实。

研究团队还发现，肥胖小鼠的肠道菌群中的“嘌呤代谢”（嘌呤被分解为尿酸）也非常活跃，从而导致尿酸值上升，使牙周组织的炎症加重。这项研究首次表明肠道菌与牙齿疾病有关，2021年相关论文发表时引起了关注。

除此之外，大野还明确了肠道菌会促进多发性硬化症（一种自身免疫性中枢神经系统炎症）的发病和病情加剧，并于2020年在英国科学杂志《自然》上发表了相关论文。虽然多发性硬化症的发病原因还不完全清楚，但这项研究揭示了特定肠道菌对免疫机制产生不良影响的重要机制。

特定肠道菌的协同作用使中枢神经系统炎症加重的概念图（图片由理研生命医学研究中心提供）

多家研究机构发现肠道菌与疾病和健康之间的关系

理研很早就把肠道菌及肠道菌群与各种疾病之间的关系列为重点研究对象，并且在8年多前就已明确，与健康维持和疾病有密切关系的免疫系统和肠道菌群相互支持又相互制约。细菌与免疫之间的关系是维持健康、预防和治疗疾病的重要因素。通过数据公开和研究合作，这些成果对很多大学的相关研究都产生了影响。

最近的一个研究成果事例就是，与理研合作的大阪大学制作并公开了日本人肠道菌的详细基因组序列数据库。其中还有一些有趣的发现，例如还包含了海苔、纳豆等日本料理特有的遗传基因信息等。这一研究成果有助于将来阐明日本人的肠道菌与饮食、疾病的关系。

在此之前的2020年，理研的一个研究团队制作了肠道菌模式的数据库。他们收集了约2万人的粪便样本并进行分析，这一大规模研究的结果表明，根据性别、年龄、生活习惯等的不同，日本人的肠道菌可分为9种类型，其中还包含地域差异，即使吃同样的东西，肠道菌也会因调味品和生活习惯的差异而有所不同。

还有近几年发表的研究成果。名古屋大学的一个研究团队发现，肠道菌的增减可能与帕金森病的进展有关。大阪大学和东京工业大学的共同研究团队则确定了几种与大肠癌发病相关的肠道菌。

京都大学的研究团队发现，肠道菌产生的代谢物有助于预防糖尿病和抑制症状的作用。虽然在发表的时候还没有确定是哪种细菌，但这推动了其他研究机构进行相关研究。今后如果此类研究取得新的进展，或许能为解决减少日本的国民病——糖尿病这一医疗课题做出巨大贡献。

肠道菌群与免疫系统之间的双向控制机制（图片由理研提供）

研究负责人大野博司于1983年毕业于千叶大学医学部。在积累临床经验后，还学习了药理学、免疫学、分子生物学，并在德国科隆大学掌握了制作基因缺失的基因敲除小鼠的先进技术。从理研设立“免疫与过敏科学综合研究中心”时代就开始研究肠道菌，至今已有约20年。

大野博司（图片由理研生命医科学研究中心提供）

大野运用自己积累的知识和实验技能，亲自带领年轻研究人员发表了很多成果。他根据自己的经验表示“我们已经知道，各种疾病会使肠道菌的构成偏离正常范围，但很少能明确这与疾病的发病和病情有什么因果关系。为了阐明这种关系的详细机制，利用小鼠等动物进行实验是必不可少的。我们已明确了能抑制I型糖尿病发病的肠道菌等，希望今后进一步推进研究，有朝一日或许能人为地操作肠道菌，来预防和治疗各种疾病”。

厚生劳动省和学会也推荐“调理肠道环境”

肠道菌中包含会对人体健康产生不良影响的有害菌，也有维持健康不可或缺的益生菌，还有处于两者之间的中性菌。众多研究让人们逐渐明白有害菌和益生菌是如何影响人体的，并且很多人也知道了调理肠道环境的重要性，其目的是减少肠道内有害菌增加益生菌。

日本厚生劳动省也通过“e-健康网”等给出了良好的饮食生活和生活习惯的建议，希望帮助人们促进肠道环境。不论是临床还是基础领域，各种学会和与生活习惯病有关的财团、协会也对肠道菌的研究和调理肠道环境非常关注。2019年6月日本还成立了“肠道菌学会”。

根据城西大学药学部清水纯教授在“e-健康网”上对“肠道菌与健康”的解释，肠道菌中最多的是中性菌，其次是益生菌，有害菌则是少数。虽然是少数，但会因为以脂质为中心的饮食和不规则的生活，以及压力和便秘等增加。双歧杆菌和乳酸菌等有益菌会产生乳酸和醋酸等，通过使肠道内呈酸性来抑制有害菌的繁殖。此外还能使肠道蠕动变得活跃，形成能预防食物中毒菌和病原菌感染，并抑制致癌物质产生的肠道环境。

人类与肠道中数不清的细菌共生。这种共生关系通过各种研究逐渐被梳理清楚。清水教授在“e-健康网”的解说中最后强调：“肠道菌与人类共存，充分了解它们的状态并与它们友好相处，这对于打造健康的身体非常重要。”