九州大学大学院药学研究院的仲矢道雄副教授、德岛大学尖端酶学研究所的小迫英尊教授、自治医科大学的田中亨教授、兵库医科大学的大村谷昌树教授等的研究团队全球首次发现，蛋白质VGLL3可促使心肌梗塞和肝硬化等脏器纤维化。仲矢准教授表示：“希望在深入研究纤维化本身的同时，进一步开发出治疗纤维化的药物。我们将通过抑制VGLL3表达的核酸医药和泛素化分解VGLL3的方案来推进开发”。相关成果已经于2月8日刊登在Nature Communications上。
图1：病变脏器中产生过剩胶原的负循环（供图：九州大学）
在病变脏器中，成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，产生大量胞外基质，加速其纤维化。此功能原本是在受到外伤时用于修复伤口的，但在病变脏器中，纤维化一旦开始，就会像滚雪球一样不断发展。
已知肌成纤维细胞从其周围存在的胶原纤维等的“硬度”所受物理力是纤维化加速进行的关键。即，当肌成纤维细胞在其周围产生过多的胶原蛋白时，胶原纤维将在细胞周围蓄积。而过剩的胶原纤维会变硬，因此肌成纤维细胞则会受到其胶原纤维的物理力。当肌成纤维细胞通过其细胞表面接收到该物理力时，细胞内发生信号传递，肌成纤维细胞进一步产生胶原蛋白等胞外基质蛋白。最终，肌成纤维细胞周围会变得更硬，且还会陷入胶原蛋白产生过剩的恶性循环。即所谓负面反馈。
在此之前，受到物理力的肌成纤维细胞在该细胞内产生过剩胶原蛋白的机制一直未能明确。
研究小组首先发现，在金属盘中培养小鼠心肌成纤维细胞时，粘在底面培养会使肌成纤维细胞增加，而在低吸附盘块进行浮游培养，则会使肌成纤维细胞去分化，且将其恢复到普通的金属盘中并粘附在底面上培养时，则会再次分化为肌成纤维细胞。因此，通过对肌成纤维细胞和去分化的成纤维细胞的基因表达差异的研究发现，仅在受到物理刺激而分化的肌成纤维细胞中表达了转录共激活因子VGLL3。
通过对小鼠心肌细胞的研究发现，正常小鼠心脏几乎没有VGLL3表达，而心肌梗塞模型中发现了大量的VGLL3表达。进一步研究人类心肌梗塞患者的剖检样品后，在纤维化的人类心脏中也发现了VGLL3表达。
将小鼠心脏的肌成纤维细胞置于模仿正常细胞的柔软（1千帕）水凝胶上和模仿纤维化时的坚硬（50千帕）水凝胶上，对比VGLL3在细胞内的位置发现，以不同硬度接受物理刺激后从胞质转移到细胞核中。在细胞核内，VGLL3与EWSR1结合，通过抑制分解胶原蛋白的、名为miR29b的miRNA的产生，从而促进胶原蛋白的产生。
另外，研究表明，用敲除VGLL3的小鼠制作的心肌梗塞模型与野生型模型相比，心肌梗塞后的纤维化程度有所减弱。且敲除过的小鼠在心肌梗塞后，心脏功能亦可恢复。
通过此次的研究，VGLL3被认定为是对受到物理力的肌成纤维细胞进一步产生胶原蛋白而言很重要的蛋白质。由于还未找到药物开发靶点，与发达国家45%的死亡原因有关的纤维化治疗药的开发迟迟未能推进。可以预见，VGLL3的发现将加速纤维化治疗药物的开发。
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Communications
论文：VGLL3is amechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis through liquid‒liquid phase separation
DOI：10.1038/s41467-023-36189-6
