大阪大学研究生院药学研究科博士研究生森田真绫、副教授冈田欣晃等人的研究团队，通过增加具有抑制血管通透性功能的Robo4基因的表达量，发现了重症感染（败血症等）小鼠的血管通透性亢进和死亡率下降。研究团队还从调节Robo4基因表达的机制中，确定了能够增加Robo4量的药物（ALK1抑制剂），并证明该药物可以降低肺的血管通透性，降低败血症和感染了新冠的小鼠的死亡率。冈田副教授表示:“从理论上讲，以血液通透性为靶点的治疗策略由于不选择病原体的种类，所以有助于对新出现的未知感染症开发治疗药物。今后，我们将在推进最佳分子设计的同时，与企业展开共同研究。”该研究成果已发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。
图1血管通透性抑制剂与新冠的治疗效果（供图：大阪大学）
当病原体侵入体内时，免疫细胞被激活并产生炎性细胞因子。血管内皮细胞是通过血管内皮钙黏蛋白结合的，由于血液的炎性细胞因子刺激，血管内皮钙黏蛋白之间的结合发生分离，血管通透性因此增高。这是一种让免疫细胞更多地在体内循环的机能，但如果血管通透性过高，就会导致肺炎、肺水肿、败血症、多器官衰竭等疾病。
Robo4是一种在血液内皮细胞中特异性表达的蛋白质，能在炎症时使血管内皮细胞稳定，降低通透性。此前研究团队已证实可通过Robo4的量来控制血管通透性，无Robo4的小鼠血管通透性会亢进，患败血症的死亡率也会增高。
研究团队认为增加Robo4的量可以抑制血管通透性，从而治疗重症感染，并对此展开了研究。
研究团队首先制备了Robo4过度表达2～3倍的小鼠，确认了其肺的血管通透性与野生小鼠相比受到了抑制。研究团队还将细菌的膜成分——脂多糖向小鼠给药，诱发败血症，结果显示野生小鼠死亡率为9成以上，而过度表达的小鼠死亡率降至45%左右。
为阐明控制Robo4量的机制，研究团队制作了表达Robo4时会发光的细胞，从化合物库中登记的2000多种化合物中寻找改变Robo4的药物并分析结果后，发现ALK1通过SMAD1/5使Robo4减少。此外还发现了化合物K02288会抑制ALK1。
接下来，研究团队分析了ALK1抑制剂能否缓解小鼠败血症的病情，发现ALK1抑制剂能增加小鼠肺的Robo4量，并抑制败血症小鼠肺血管的通透性。此外，通过使用ALK1抑制剂，败血症小鼠的死亡率从80%以上下降至45%左右。
研究团队使用CiRA研发的呼吸道芯片对新冠病毒的血管通透性进行分析，结果表明，ALK1抑制剂可将由呼吸道通道进入到血液通道的病毒通过量减至三分之一左右。此时，在注射了ALK1抑制剂的血管通道中，病毒引起的细胞粘着破坏得到抑制。此外，给感染新冠的小鼠注射ALK1抑制剂后，病毒对肺部的损害减轻，死亡率从9成降至3成。
希望助力预防药物的研发
冈田副教授表示：“此次虽然看到了病情的预防效果，但我们还想确认重症化之后的治疗效果，以及与其它治疗药物合用能否进一步降低死亡率等问题，进而确认能否广泛适用于败血症和新冠以外的感染。此外，还希望推动研发出药物，在感染后服用能预防性地强化血管，预防重症化。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Proceedings of the National Academy of Sciences
论文：Upregulation of Robo4 expression by SMAD signaling suppresses vascular permeability and mortality in endotoxemia and COVID-19 models
DOI：10.1073/pnas.2213317120
