使用抗癌药物的癌症治疗也是一场与副作用的较量。对此一项在体内合成抗癌药物的技术将带来战略性的革新。该技术是在癌细胞附近产生化学反应，就地合成抗癌药，所以不易作用于正常细胞。因副作用而中止研发的候选抗癌药物也会因该技术迎来复活的机会。到2050年左右，在患部“就地合成”抗癌药物的日子或将到来。
2022年1月，理化学研究所主任研究员田中克典（兼任东京工业大学教授）等人的研究团队，在全球首次成功地于小鼠体内合成了具有抗癌作用的药物，并证实抑制了癌细胞的增殖。
致力于就地合成抗癌药物的研究（供图：理化学研究所）
该技术是将抗癌药的原料分子和金属催化剂注射进小鼠体内，使其在癌细胞附近发生合成反应。用一种名为白蛋白的蛋白质包裹并保护催化剂，通过使癌细胞识别的糖链联结于白蛋白表面，将催化剂聚集在癌细胞附近。原料分子会与该催化剂发生反应，转变为具有抗癌作用的药物并攻击癌细胞。
由于只在癌细胞周围合成药物，药物难以到达正常细胞，具有抑制副作用的优点。在小鼠的实验中未发现体重减轻等副作用。可以说，这个结果显示在癌组织附近的确建起了“合成工厂”，向其输送原料，就地合成了抗癌药物。
关于就地合成的分子，研究团队关注到抗癌药物的基本骨骼之一“苯环”。苯环是由6个碳原子环状结合而成的结构，在抗癌药物与蛋白质结合起作用时扮演着重要角色。催化剂使用贵金属钌，在其作用下原料分子中碳原子间的结合被重组转换为苯环。研究团队证实了苯环连接的各种药物都可以通过该反应合成。
如果能通过就地合成抑制副作用，在研发过程中被淘汰的候选抗癌药也有可能复活。2022年9月，田中主任研究员等人成功就地合成出的是吡咯里西啶生物碱，该药物曾进入白血病的临床试验，但却因对肝脏具有毒性而被中止研发。研究团队与名古屋大学共同研究证实，在小鼠体内合成该药物既避免了毒性，又抑制了癌细胞的增殖。
吡咯里西啶生物碱在肝脏中被酶的作用下激活，与蛋白质和核酸结合阻碍其功能。虽然可抑制癌细胞的增殖，但也存在损害肝细胞的问题。
为了不与肝脏酶发生反应，研究团队使用改变了结构的药物作为原料。以金作为催化剂，在癌附近合成与吡咯里西啶生物碱相同的分子结构，从而发挥抗癌作用。
抗癌药的就地合成在小鼠身上确认到了效果，目前以人体临床试验为目标的研发正在加紧展开。田中主任研究员表示:“这是与以往完全不同的战略，有可能大大改变抗癌药物的研发进程。”
将中止研发的药物变为“聚宝盆”
抗癌药物的研发重心从利用化学合成制作的低分子药品，转移到了使用作用于致病物质的抗体（蛋白质）等的生物药品。理化学研究所田中主任研究员也认为“低分子药品已智尽能索，新药的研发变得困难”，于是开始了运用低分子药品的新方法——就地合成的研发。
低分子药品有着多年研发历史，在对人体的影响方面也有大量的知识积累。另一方面，许多候选药物即使拥有优异的抗癌作用，却因副作用而在研发过程中被放弃，失去了实用化的希望。
如果能通过就地合成技术避免副作用，沉睡在制药公司的候选药物就有可能化身为“聚宝盆”。 田中主任研究员将努力运用低分子药品的开发称之为“推动抗癌药的‘文艺复兴’”。
在研究开发方面，日本也有领先的优势。虽然在欧洲研发盛行，但目前还处于用培养的细胞确认效果的阶段。
田中主任研究员等人利用白蛋白包裹保护催化剂的独有技术，成功使抗癌药物在小鼠体内有效地发挥作用。相较于以往的技术还拥有可合成多种药物的优点。目前，田中的研究团队已与日本的制药公司等几家公司展开了面向实用化的研究。
日文：远藤智之、《日经产业新闻》、2022/12/16
中文：JST客观日本编辑部
