由于人多能干细胞（ES细胞/iPS细胞）并不实际存在于人体中，因此具有试管产物特有的异常。其代表性的例子是来自女性多能干细胞特有的性染色体X染色体异常，被称为X染色体失活的不可逆破损。
东海大学医学部医学科讲师福田笃等人的研究团队在与国立成育医疗研究中心研究所再生医疗中心的共同研究中，成功重获了女性多能干细胞中不可逆丢失的X染色体失活。并且还在重获X染色体失活的患者iPS细胞中发现了神经分化，由此表明正确的病理建模研究是可行的。相关研究已刊登在《Cell Reports Methods》电子版上。
（供图：东海大学）
X染色体的失活是由XIST基因控制的。研究团队此前的研究已经明确，控制XIST基因表达的启动子区域发生DNA甲基化，会引起XIST基因的表达抑制。
此次研究探索了XIST基因区域的异常DNA甲基化通过DNA切割实现去甲基化的可能性。结果表明，如果在XIST基因的启动子区域使DNA断裂，DNA的去甲基化就会发生，从而重新激活XIST基因。具体做法是用Cas9核酸酶进行DNA切割会改变切割区域的DNA甲基化状态，使基因重新激活。该研究还表明，在XIST基因重新激活的女性多能干细胞中，X染色体失活最终会恢复。该现象在已验证的所有女性ES/iPS细胞中都得到了确认，具有高度再现性（已提交申请专利）。
此外，研究表明来自X染色体失活破裂的Rett综合征患者的iPS细胞缺乏神经发育，而X染色体失活恢复的细胞则能进行正常的神经分化。根据上述结果，Rett综合征患者iPS细胞的神经分化通过恢复X染色体失活状态，首次使分析其本来的病因即MECP2基因的影响成为可能，也使X染色体失活状态与利用正常的疾病iPS细胞进行病理建模的基础技术开发联系在一起。
此次成果将极大地扩展女性多能干细胞的利用范围，并有望阐明女性特有疾病的发病机理。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Cell Reports Methods
论文：De-erosion of X-chromosome dosage compensation by editing of XIST regulatory regions restores differentiation potential in hPSCs
DOI：doi.org/10.1016/j.crmeth.2022.100352
