星药科大学先端生命科学研究所特任副教授大竹史明、研究生秋月庆乃等人组成的研究团队，与东京都医学综合研究所理事长田中启二、参事研究员佐伯泰、东京大学特任教授内藤干彦、教授冈本晃充等人共同研究，发现了药物在细胞内降解癌症治疗靶向蛋白“cIAP1”时能够起到有效作用的酶。
负责降解癌症治疗靶向蛋白的酶的作用机理概念图（供图：星药科大学）
虽然人们已知在癌细胞中高表达的cIAP1是一种有利于癌细胞生存的蛋白质，通过降解药物将cIAP1从细胞中移除后，会引发癌细胞的细胞死亡，但降解药物降解cIAP1的机理一直不清楚。
此次研究团队发现了cIAP1泛素化所必需的酶“UBE2N”。UBE2N属于一种被称为泛素结合酶的酶群。此次研究发现降解药物引发的cIAP1降解需要UBE2N。当操纵癌细胞的基因组使UBE2N的功能减弱时，由降解药物诱导的cIAP1的降解和癌细胞的细胞死亡便受到了抑制。由此可知UBE2N需要降解药物发挥效力。通过分子层面的分析还发现，UBE2N会向cIAP1添加特殊形状的泛素，从而引起cIAP1的快速降解。
大竹特任副教授表示：“此次我们了解了机制，可能有助于实现针对各种癌症和各个患者事先预测药物药效的定制化医疗。另外，如果将来我们能找到提高UBE2N含量或活性的方法，将有助于研发出更高效的癌症治疗药物。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Nature Chemical Biology
论文：cIAP1-based degraders induce degradation via branched ubiquitin architectures
DOI：10.1038/s41589-022-01178-1
